Wpływ mikrobiomu i obiecujące wyniki kliniczne raka nerkowokomórkowego

W ostatnich latach nastąpił szybki postęp w nauce dotyczącej ludzkiego mikrobiomu, a badania te rozciągają się na dziedzinę onkologii. Hadiya Ebrahimi, lekarz medycyny, MPH i inni badacze z Kompleksowego Centrum Onkologii City of Hope starali się zbadać potencjalny związek między mikrobiomem jelitowym a rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (mRCC).

W badaniu I fazy (NCT05122546) pacjentów z mRCC leczono skojarzeniem kabozantynibu (Cabometyx) i niwolumabu (Opdivo) z dodatkiem lub bez dodatku CBM588, żywego produktu bakteryjnego. Celem badania jest zrozumienie wpływu CBM588 na wyniki kliniczne.

Poprzednie badania przeprowadzone w City of Hope sugerowały, że skład mikrobiomu jelitowego może wpływać na skuteczność immunoterapii, także wtedy, gdy dodanie CBM588 do terapii inhibitorami punktu kontrolnego skutkowało wyższym odsetkiem odpowiedzi.

Do bieżącego badania włączono 30 pacjentów i przydzielono ich losowo do grupy otrzymującej CBM588 w skojarzeniu kabozantynibu i niwolumabu lub kabozantynibu/niwolumabu. Dodatek CBM588 zaowocował lepszymi wynikami klinicznymi i wyższym odsetkiem odpowiedzi.

Chociaż hipoteza początkowo skupiała się na zmianach w liczebności określonych gatunków bakterii, nie zaobserwowano żadnych znaczących zmian. Wystąpiły jednak zauważalne różnice w szlakach metabolicznych związanych z produkcją witaminy K. U pacjentów, którzy otrzymali CBM588, wykazano wzrost szlaków wytwarzających menachinon, formę witaminy K, podczas gdy u pacjentów, którzy nie otrzymali CBM588, zaobserwowano spadek tych szlaków.

Badanie jest niewielkie, a wyniki są wstępne, ale zachęcające i wymagają większych badań w celu ich walidacji. Potencjalna rola CBM588 i witaminy K we wzmacnianiu odpowiedzi na leczenie mRCC pozostaje przedmiotem badań i może przyczynić się do lepszego zrozumienia immunoterapii i mikrobiomu.

W wywiadzie dla Targeted Oncology^TMIbrahimi omówił badanie i jego wyniki zaprezentowane na konferencji Sympozjum na temat raka układu moczowo-płciowego 2024.

Nerki, nadnercza i układ moczowo-płciowy: © Leo Viktorov – Stock.adobe.com

ONKOLOGIA CELOWA: Czy może Pan przedstawić przegląd swoich badań nad ewolucją zbiorowisk drobnoustrojów u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami, otrzymujących skojarzenie kabozantynibu/niwolumabu z CBM588 lub bez niego?

Al-Ibrahimi: Jak wiadomo, w leczeniu pierwszego rzutu raka nerkowokomórkowego z przerzutami w większości przypadków mamy dwie możliwości. W jednym stosuje się podwójne inhibitory punktu kontrolnego, a w drugim stosuje się połączenie jednego inhibitora punktu kontrolnego i jednej terapii ukierunkowanej na VEGF, takiej jak kabozantynib i niwolumab.

Przeprowadziliśmy kilka wcześniejszych badań, które wykazały, że skład mikrobiomu jelitowego pacjentów może wpływać na wyniki immunoterapii. W związku z tym w poprzednim badaniu przeprowadzonym w City of Hope sprawdzaliśmy, czy ipilimumab w skojarzeniu z niwolumabem, oba inhibitory punktu kontrolnego oraz CBM588 będą zwiększać, zmniejszać lub mieć jakikolwiek wpływ na wyniki leczenia pacjentów otrzymujących ipilimumab w skojarzeniu z niwolumabem.

Trochę informacji o CBM588: Jest to żywy produkt bakteryjny. W Japonii przeprowadzono retrospektywne badanie, które wykazało, że pacjenci z niedrobnokomórkowym rakiem płuc, którzy otrzymali immunoterapię i przyjmowali CBM588, osiągali lepsze wyniki. Hipoteza ta pochodzi z pierwszego badania przeprowadzonego w Japonii.

W poprzednim badaniu przeprowadzonym w City of Hope zaobserwowaliśmy, że gdy dodamy CBM588 do terapii inhibitorami podwójnego punktu kontrolnego w przypadku raka nerkowokomórkowego z przerzutami, zaobserwujemy lepsze wyniki kliniczne u pacjentów. Odsetek odpowiedzi był znacznie wyższy w ramieniu, które otrzymało CBM588.

Innym schematem powszechnie stosowanym w leczeniu raka nerkowokomórkowego z przerzutami jest skojarzenie terapii ukierunkowanej na VEGF z immunoterapią. W bieżącym badaniu zaprojektowaliśmy badanie fazy 1 z udziałem 30 pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym, którzy otrzymywali albo kabozantynib w skojarzeniu z niwolumabem w standardowej dawce, albo kabozantynib w skojarzeniu z niwolumabem z dodatkiem CBM588.

Jakie są niektóre wnioski z badania?

W bieżącym badaniu ponownie zaobserwowaliśmy, że pacjenci, którzy otrzymali CB588 jako dodatek do tego standardowego leczenia, mieli lepsze wyniki kliniczne. Wskaźnik odpowiedzi był wyższy u pacjentów, którzy otrzymali CBM588. Naszą pierwszą hipotezą było to, że ta zwiększona korzyść kliniczna była słuszna, ponieważ skutkowała zmianą składu mikrobiomu jelitowego pacjenta i wzrostem liczby gatunków Bifidobacterium. Jednak podobnie jak w poprzednim badaniu nie zaobserwowaliśmy znaczących zmian w liczebności gatunków Bifidobacterium w żadnym z ramion badania.

Zbadaliśmy także różnorodność składu mikrobiomu naszych pacjentów i nie zaobserwowaliśmy żadnych znaczących zmian w różnorodności alfa pomiędzy wartością wyjściową i po leczeniu w żadnym z ramion.

Przyjrzeliśmy się dalej, aby sprawdzić, czy istnieje różnica między szlakami metabolicznymi zachodzącymi w jelitach. Ku naszemu zaskoczeniu zaobserwowaliśmy, że u pacjentów otrzymujących kabozantynib w skojarzeniu ze standardową dawką niwolumabu bez CBM588, szlaki metaboliczne zaangażowane w wytwarzanie menachinonu, formy witaminy K, uległy osłabieniu. Tymczasem u pacjentów otrzymujących CBM588 szlaki zaangażowane w wytwarzanie witaminy K zwiększały stężenie K. .

W obecnym badaniu myśleliśmy, że istnieje szansa, że ​​CBM588 może zwiększyć odpowiedź u naszych pacjentów poprzez zwiększenie dawki witaminy K. Mamy pewne dane potwierdzające z poprzednich badań, zarówno klinicznych, jak i przedklinicznych, że witamina K odgrywa funkcjonalną rolę w apoptozie nowotworu. komórki.

Na przykład przeprowadzono badanie dotyczące raka wątrobowokomórkowego, które wykazało, że pacjenci, którzy otrzymywali witaminę K w skojarzeniu z sorafenibem – leczenie stosowane w tej sytuacji – mieli lepsze wyniki. Z tego powodu uważaliśmy, że CBM588 zwiększa poziom produkcji menachinonu lub witaminy K i w ten sposób zwiększa reakcję u naszych pacjentów.

Czy możesz opisać metodologię tego badania?

Do tego badania włączono pacjentów z przerzutowym lub zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym. Było to leczenie pierwszego rzutu, dlatego pacjent nie powinien otrzymywać żadnej formy leczenia systemowego z powodu choroby przerzutowej. Muszą mieć potwierdzony raport histologiczny dotyczący choroby jasnokomórkowej, brodawkowatej lub mięsakowej.

W badaniu mieliśmy 30 pacjentów. Przeprowadziliśmy randomizację 2:1, co oznacza, że ​​20 z 30 pacjentów otrzymywało kabozantynib w skojarzeniu z niwolumabem i CBM588, a 10 pacjentów w ramieniu kontrolnym otrzymywało tylko kabozantynib w skojarzeniu z niwolumabem w standardowej dawce.

Oceniliśmy ich wyniki, zarówno wyniki kliniczne, jak i wyniki radiologiczne. Badania obrazowe wykonywaliśmy co 3 miesiące i nasz lekarz okresowo oceniał, czy stan postępuje. Poprosiliśmy również naszych pacjentów o zebranie stolca na początku badania i w 13. tygodniu, aby ocenić skład mikrobiomu jelitowego.

Czy zmiany w funkcjonowaniu drobnoustrojów powiązano z jakimikolwiek wynikami klinicznymi?

Wskaźnik odpowiedzi był znacznie wyższy w ramieniu CBM588, które było ramieniem próbnym. W przypadku częściowej odpowiedzi 74% pacjentów miało częściową odpowiedź w ramieniu CBM588, ale w ramieniu kontrolnym tylko 20% pacjentów miało częściową odpowiedź, więc odsetek odpowiedzi był znacznie wyższy w ramieniu eksperymentalnym.

Kiedy badaliśmy funkcję mikrobiomu jelitowego, zauważyliśmy, że w ramieniu CBM588 występowało zwiększone tempo wytwarzania menachinonu, ale w ramieniu kontrolnym tempo tych szlaków było zmniejszone. Istnieje duża różnica pomiędzy funkcjami związanymi z produkcją witaminy K pomiędzy obydwoma ramionami. Jednocześnie uzyskaliśmy zwiększoną reakcję w ramieniu CBM588, więc taka jest nasza hipoteza: korzyść wynikała ze zwiększonej produkcji menachinonu.

W jaki sposób te odkrycia mogą przyczynić się do zrozumienia immunoterapii i mikrobiomu jelitowego w przerzutowym raku nerkowokomórkowym?

Wiem, że jest tego bardzo dużo [amount of] Zainteresowanie społeczności pacjentów wokół roli CBM588 i ogólnie mikrobiomu. Ale to badanie, które tutaj przeprowadziliśmy, było małym badaniem. Chociaż wynik był pozytywny, muszę przestrzec, że na tym etapie nie możemy sfinalizować żadnej interwencji klinicznej. Potrzebujemy znacznie szerszego badania, aby zasugerować lub doradzić naszym pacjentom podjęcie lub niestosowanie jakiejkolwiek formy terapii mikrobiomowej.

W tej chwili nie widzimy dokładnej roli, która uzasadniałaby zmianę naszych praktyk. Mamy nadzieję, że SWOG wkrótce rozpocznie badanie III fazy z zastosowaniem CBM588 u pacjentów z przerzutowym rakiem nerkowokomórkowym. Trwa dyskusja na temat rozpoczęcia badania, które byłoby fazą 3 i obejmowałoby znacznie większą populację. Wynik tego przyszłego badania może być bardziej przejrzysty w odniesieniu do naszej praktyki klinicznej. Poszukujemy również przyszłych badań w celu oceny potencjalnej roli witaminy K i zwiększenia odpowiedzi u naszych pacjentów.