Wczesne wykrywanie agresywnego szpiczaka mnogiego poprzez analizę molekularną

Szpiczak mnogi jest jedną z najczęstszych postaci raka szpiku kostnego z komórek odpornościowych. Uważa się, że jest nieuleczalna. Nawet jeśli pacjenci początkowo zareagują na leczenie, rak powraca. Aby móc interweniować szybciej i bardziej ukierunkowanie, naukowcy z Charité – Universitätsmedizin Berlin, Charité Berlin Institute of Health (BIH) i Max Delbrück Center współpracowali z innymi partnerami, aby kompleksowo zbadać tę chorobę na poziomie molekularnym. W artykule opublikowanym w czasopiśmie zespół opisuje teraz, jak można wykryć bardzo agresywne typy nowotworów Natura rakaWyjaśnia, w jaki sposób zmiany w materiale genetycznym wpływają na profil białkowy komórek nowotworowych, a tym samym na mechanizmy zachodzące w przebiegu choroby.

Szpiczak mnogi to forma raka, w której komórki odpornościowe w szpiku kostnym, zwane komórkami plazmatycznymi, mutują i stają się nowotworowe. Komórki plazmatyczne są odpowiedzialne za wytwarzanie przeciwciał. Wszyscy ludzie mają wiele różnych typów komórek plazmatycznych, które tworzą dużą liczbę różnych przeciwciał. Dzięki temu organizm może rozpoznawać i zwalczać różne patogeny. W szpiczaku mnogim pojedyncza komórka plazmatyczna mutuje w komórkę nowotworową. Komórka ta rozmnaża się w sposób niekontrolowany, tworząc populację komórek monoklonalnych. Oznacza to utworzenie wielu komórek, wszystkich dokładnie takich samych i genetycznie identycznych. Zmutowane komórki często wytwarzają również duże ilości przeciwciał lub ich części, ale nie działają one prawidłowo.

W trakcie choroby u większości pacjentów rozwijają się nowotwory w różnych miejscach szpiku kostnego, stąd słowo „wielokrotne” w nazwie choroby. Niedobory odporności, niewydolność nerek, utrata masy kostnej i złamania kości to tylko niektóre z konsekwencji niekontrolowanego wzrostu komórek. Pomimo postępu w leczeniu i wprowadzenia nowych terapii genowych i komórkowych, obecnie nie ma leku na szpiczaka mnogiego. Mając to na uwadze, zespół badaczy kierowany przez Jana Kroenke z Katedry Hematologii, Onkologii i Immunologii Nowotworów w Charité oraz dr Philippa Mertensa, kierownika Platformy Technologicznej Proteomiki w Centrum Maxa Delbrücka i BIH, wyruszył na poszukiwania nowych podejść do diagnostyki i leczenia.

Jaką drogą podąża guz?

Nie ma dwóch takich samych nowotworów, a szpiczak mnogi nie jest wyjątkiem. Guzy rozwijają się różnie u różnych osób, w tym w różnym tempie. Utrudnia to przewidywanie rozwoju choroby i wybór optymalnego leczenia. Chociaż w niektórych przypadkach transformowane komórki plazmatyczne nie rozprzestrzeniają się zbytnio, w innych są bardzo agresywne, co prowadzi do złego rokowania.

Ale co powoduje tak duże różnice w przebiegu szpiczaka mnogiego? We współpracy z ekspertami ds. analizy białek z Centrum Maxa Delbrücka i BIH badacze przeprowadzili szczegółowe badania zmian genetycznych i molekularnych zachodzących w komórkach nowotworowych w grupie ponad stu pacjentów. Badanie obejmowało dane od pacjentów z niemieckiej grupy badawczej ds. szpiczaka mnogiego (DSMM), której koordynatorem jest Szpital Uniwersytecki w Würzburgu. Umożliwiło to naukowcom uwzględnienie danych klinicznych pacjentów, którzy otrzymali standardowe leczenie przez co najmniej osiem lat od wstępnej diagnozy.

Medycyna systematyczna i big data

Chociaż zmiany w genomie i ich wpływ na proteom zostały już dobrze opisane w przypadku innych typów nowotworów, jest to pierwsze szczegółowe badanie proteomu szpiczaka mnogiego.

„Same dane genetyczne nie wystarczą do wyjaśnienia mechanizmów związanych z tą chorobą” – mówi Mertens. „Chcieliśmy poznać konsekwencje zmian genetycznych na poziomie białek i porównać te dane z biologii molekularnej z rzeczywistym przebiegiem choroby u pacjentów”. Zespół otrzymał wsparcie w gromadzeniu i analizowaniu dużych ilości danych od ekspertów z Charite, BIH i Niemieckiej Federacji ds. Walki z Rakiem (DKTK).

Zaawansowane techniki spektrometrii mas umożliwiły mapowanie białek w transformowanych komórkach plazmatycznych i porównanie ich ze zdrowymi komórkami plazmatycznymi u osób zdrowych. Naukowcy odkryli, że zmiany genetyczne i zmiany w szlakach sygnałowych prowadzą do niekontrolowanej aktywacji komórek nowotworowych. Największy wpływ miały procesy regulacyjne na poziomie białek. Naukowcy zidentyfikowali grupę białek, która wskazuje, że choroba będzie miała szczególnie agresywny przebieg, niezależnie od innych znanych czynników ryzyka.

Odkrywanie nowych metod leczenia

„Nasze wyniki pomogą w przyszłości skuteczniej klasyfikować pacjentów i personalizować ich leczenie” – podsumowuje Kroenke „Zidentyfikowaliśmy kluczowe białka i szlaki sygnałowe, które mogą służyć jako podstawa skuteczniejszych i lepiej tolerowanych metod leczenia szpiczaka mnogiego, np. na przykład w przypadku immunoterapii, takich jak terapia komórkami T CAR.” W dalszych etapach naukowcy planują zbadać, które ze zidentyfikowanych docelowych struktur są w rzeczywistości dobrymi kandydatami do nowych podejść terapeutycznych.

„Badanie jest kluczowym źródłem badań stosowanych i rozwoju” – mówi dr Evelyn Ramberger, pierwsza autorka badania. „Aby ułatwić zarządzanie złożonym zbiorem danych, zaprogramowaliśmy interaktywne narzędzie, które jest bezpłatnie dostępne w Internecie”. Umożliwiło to badaczom nowotworów łatwy dostęp do wyników, dzięki czemu mogą wykorzystać te informacje do opracowania nowych metod leczenia i testów, które pomogą w prowadzeniu leczenia. Na przykład możliwe będzie leczenie pacjentów ze szczególnie agresywną postacią szpiczaka mnogiego od początku bardziej intensywnym leczeniem.