Szczepionka nanocząsteczkowa na bazie adenowirusa wywołuje silną odpowiedź na przeciwciało neutralizujące SARS-CoV-2

Pandemia koronawirusa 2019 (COVID-19) miała niszczący wpływ na globalne zdrowie i gospodarkę. Do kontrolowania choroby zastosowano kilka metod, w tym ograniczenia ruchu i przeciwciała monoklonalne do leczenia. Najskuteczniejszą obecnie stosowaną metodą jest szczepienie.

Stado: Edukowanie silnych odpowiedzi przeciwciał na SARS-CoV-2 poprzez immunizację za pomocą wszechstronnej platformy inspirowanej adenowirusem.. Źródło: Christoph Burgstedt / Shutterstock

tło

Tradycyjnie szczepionki są wytwarzane z nieaktywnej lub atenuowanej formy wirusa. Jest to zwykle skuteczne, ale wiąże się z pewnym ryzykiem. Wirusy te można reaktywować, a reakcje alergiczne są powszechne. Nowoczesne szczepionki dostarczają białek powierzchniowych, przeciwko którym odpowiedź immunologiczna byłaby najskuteczniejsza, ale bez białek strukturalnych. To rozwiązuje wszelkie problemy związane z bezpieczeństwem, ale niższa lokalna gęstość białek odpornościowych i brak charakterystycznych wzorców powtórzeń obserwowanych w przypadku wirusów prowadzi do niższej odpowiedzi immunologicznej i niższej skuteczności szczepionki.

W badaniu dostępnym na serwerze prepress ŻyciorysRxiv* naukowcy stworzyli szczepionkę zaprojektowaną w celu przezwyciężenia obu powyższych problemów. Zrobili to, projektując niezakaźne nanocząstki inspirowane adenowirusem (ADDomer) i ozdabiając je glikozylowaną domeną wiążącą receptor (RBD) zlokalizowaną w podjednostce S1 białka kolczastego koronawirusa zespołu ostrej niewydolności oddechowej 2 (SARS-CoV-2). ). Region ten ma kluczowe znaczenie dla patogenności SARS-CoV-2, ponieważ wiąże się z miejscem enzymu konwertującego angiotensynę 2 (ACE2), umożliwiając wirusowi przyleganie i wnikanie do komórki. Białko kolce było celem prawie wszystkich badań przeciwciał i równoważnych szczepionek. Odpowiedź immunologiczna skierowana na RBD podjednostki S1 może skutecznie zneutralizować wirusa i uniemożliwić mu przedostanie się do komórki. Chociaż mutacje zmieniające kształt białka kolczastego zmniejszają skuteczność odpowiedzi immunologicznej, nadal indukują bardziej skuteczną odpowiedź immunologiczną niż celowanie w białka transbłonowe.

Wstępna wersja badania jest dostępna na serwerze bioRxiv*, podczas gdy artykuł podlega wzajemnej recenzji.

uczenie się

Naukowcy wybrali jako wektor adenowirusa ze względu na łatwość produkcji i przechowywania oraz obecnie zatwierdzone szczepionki, które zwiększają potencjał licencjonowania. Ze względu na istniejącą wcześniej w populacji odporność na wiele adenowirusów, zastosowano wektory adenowirusowe niepochodzące od człowieka. Cząstka wykorzystywała odsłonięte pierścienie białek zasad bentonowych zaprojektowane tak, aby umożliwić wprowadzenie obcych peptydów. Sekwencja kodująca peptyd SpyTag została wstawiona do tych pętli, a antygen RBD SARS-CoV-2 został następnie włączony do modułu SpyCatcher (SC) – co następnie utworzyłoby wiązanie kowalencyjne z peptydem SpyTag. Do wizualizacji tego układu i potwierdzenia prawidłowej morfologii wykorzystano mikroskopię krioelektronową. Stwierdzono, że cząsteczka ściśle naśladuje naturalny trójskładnikowy układ RBD.

Pojawiły się obawy, że sama obecność ADDomeru może odgrywać pośrednią rolę w odpowiedzi immunologicznej. W rezultacie do oceny tego wykorzystano dwie grupy kontrolne wczesnego modelowania zwierząt. Jedną wstrzyknięto z RBD związanym z samym SC, a drugą z RBD-SC w połączeniu z ADDomerem, który nie wyraża antygenu. Dwie inne grupy zaszczepiono kompletną szczepionką, z których jedna była również eksponowana na nagą wersję ADDomer 2 tygodnie przed szczepieniem. Pozwoliło to zbadać rolę adenowirusa przedodpornościowego.

Zastosowanie testu ELISA zbadało odpowiedź immunologiczną przeciwko RBD w dniach 13, 27 i 51. Żadna grupa kontrolna nie wykazała żadnej znaczącej odpowiedzi immunologicznej przeciwko SARS-CoV-2, ale obie zaszczepione grupy tak. Co ciekawe, osoby, którym wcześniej wstrzyknięto ADDomer, wykazały znacznie wyższą odpowiedź na antagonistę RBD, chociaż efekt ten zmniejszył się po drugiej immunizacji.

Aby określić zdolność szczepionki do stymulowania wytwarzania przeciwciał, które mogłyby blokować interakcję między RBD i ACE2, surowicę myszy oceniano pod kątem zdolności przeciwciał do blokowania wiązania białka kolczastego z komórkami Hela z ekspresją ACE2. Ponownie, grupy kontrolne wykazały słabą neutralizację, podczas gdy dwie zaszczepione grupy były wysoce skuteczne, a istniejąca wcześniej odporność na adenowirusy nadal wykazywała korzystne efekty.

wniosek

Autorzy podkreślają znaczenie szczepionek w zapobieganiu rozprzestrzenianiu się SARS-CoV-2. Zdolność cząstki do prezentowania wielu różnych antygenów może być niezbędna nie tylko w zwalczaniu oryginalnego szczepu wirusa Wuhan, ale także w zapobieganiu przenoszeniu i patogenezie wariantów, takich jak coraz bardziej niepokojący szczep delta.

*Ważna uwaga

bioRxiv publikuje wstępne raporty naukowe, które nie podlegają wzajemnej ocenie, a zatem nie powinny być uważane za rozstrzygające, ukierunkowywać praktykę kliniczną/zachowania związane ze zdrowiem lub być traktowane jako ustalone informacje.