SARS-CoV-2 Omicron XBB.1.5, CA.3.1 i CH.1.1 wykazują niezwykłą oporność na przeciwciała

W niedawnym badaniu opublikowanym na bioRxiv* serwer preprint Naukowcy z Ohio State University zbadali stopień unikania przeciwciał neutralizujących (nAb) przez koronawirusa zespołu ostrej niewydolności oddechowej 2 (SARS-CoV-2) Omicron XBB.1.5, CA.3.1 i CH.1.1.

pobyt: Niezwykłe unikanie odpowiedzi przeciwciał neutralizujących przez warianty Omicron XBB.1.5, CH.1.1 i CA.3.1. Źródło obrazu: Design_Cells/Shutterstock

Pojawiło się kilka podwariantów wirusa SARS-CoV-2 Omicron, z których niektóre wykazują stosunkowo większe unikanie odporności, co zagraża skuteczności szczepień. Podwariant BQ.1.1 był najbardziej rozpowszechniony kilka miesięcy po dominacji BA.5 w Stanach Zjednoczonych. Jednak jest on szybko zastępowany przez XBB.1.5. Szczep XBB został po raz pierwszy odkryty w Indiach jako rekombinant BA.2.75 i BA.2.10.1.1. Jego wygląd był niepokojący, ponieważ zawiera wiele mutacji o dobrze ugruntowanych właściwościach odpornościowych.

Skuteczność przeciwciał monoklonalnych (mAb), szczepionek jedno- lub dwuwartościowych oraz immunogenność wywołana infekcją przeciwko XBB była zmniejszona. Linia XBB uzyskała dwa dodatkowe warianty wysokości, w wyniku czego powstały warianty podrzędne XBB.1 i XBB.1.5, których wpływ pozostaje nieznany. Ponadto podwarianty CA.3.1 i CH.1.1 firmy Omicron były ostatnio godne uwagi, ponieważ zawierają podstawienie L452R w skoku, wykryte wcześniej w wariantach Delta i Omicron BA.4/5.

Badanie i wyniki

W tym badaniu naukowcy ocenili biologię białek szczytowych pojawiających się podwariantów SARS-CoV-2 Omicron XBB.1.5, CA.3.1 i CH.1.1. Najpierw ocenili zakaźność pseudotypowanych lentiwirusów w komórkach HEK293T-ACE2 wykazujących ekspresję enzymu konwertującego angiotensynę 2 (ACE2) i linii komórkowej Calu-3. XBB.1 i XBB.1.5 miały wyższą zakaźność, z mianami około 2-krotnie wyższymi niż SARS-CoV-2 D614G w komórkach HEK293T-ACE2.

Infekcja subwariantów XBB nie różniła się istotnie od infekcji D614G w tej linii komórkowej. Natomiast podwarianty CA.3.1 i CH.1.1 miały ~2,5-krotnie mniejsze trafienie niż D614G w Calu-3. Następnie zespół przetestował neutralizację tych pojawiających się wariantów podtypów za pomocą surowicy od 14 pracowników służby zdrowia, wzmocnionej szczepionką biwalentną po dwóch do czterech dawek monowalentnej szczepionki mRNA.

Surowice otrzymano po szczepieniu biwalentnym średnio po 66 dniach. Podwarianty CA.3.1, CH.1.1 i XBB.1.5 wykazywały silną oporność na neutralizację przez surowicę w porównaniu z BA.4/5, z mianem 4,6 do 17,7 razy niższym niż BA.4/5. XBB.1.5 Ma nieco wyższe miano nAb niż jego szczep macierzysty (XBB).

Warto zauważyć, że BQ.1.1 wykazywał wyższą oporność na neutralizację niż którykolwiek z podwariantów XBB, z mianami niższymi o 12,8 niż BA.4/5. Podwarianty CA.3.1 i CH.1.1 wykazały znacznie wyższą oporność na neutralizację przez surowice biwalentne . Następnie powtórzono eksperymenty z neutralizacją, stosując surowice od pracowników służby zdrowia, którzy zostali zaszczepieni trzykrotnie monowalentną szczepionką mRNA.

Próbki pobierano 2-13 tygodni po szczepieniu. Średnie miana nAb w surowicach potrójnie szczepionych przeciwko SARS-CoV-2 D614 i Omicron (BA.2 i BA.4/5) były 5,6-krotnie niższe niż w przypadku surowic biwalentnych. Miana nAb były znacząco obniżone w podwariantach CA.3.1, CH.1.1 i XBB.1.5. Ogólnie, trendy dla surowic trójwartościowych w neutralizacji wariantów podrzędnych były podobne do trendów dla surowic dwuwartościowych.

Ponadto zespół zbadał oporność na podwarianty surowicy od osobników zakażonych BA.4/5.Zaobserwowali silną i prawie całkowitą oporność na neutralizację podwariantów CA.3.1, CH.1.1 i XBB.1.1, z mianem 2,6- do 4,1 -krotnie niższy niż BA.4 / 5. Ponadto autorzy zidentyfikowali fuzję, ekspresję powierzchniową i przetwarzanie białek wypustek dla wariantów podtypu.

Zmniejszone tworzenie syncytialne było widoczne dla wszystkich podwariantów w stosunku do D614G. XBB.1 i XBB.1.5 nie wykazywały różnic w nagłej fuzji w porównaniu z XBB. Wydajność kremacji dla CA.3.1 i CH.1.1 była niższa niż dla BA.2.75.2. Podwarianty XBB, BQ.1.1 i BA.2.75.2 wykazywały wyższą obróbkę wysokości niż D614G. Nie było różnic w przetwarzaniu szczytów dla podwariantów CA.3.1 i CH.1.1 w stosunku do macierzystego BA 2.75.2.

Na koniec przeprowadzono modelowanie homodimeryzacji kolców szczepu XBB skompleksowanych z ACE2 lub nAbs. Reszta P486 w XBB.1.5 była bardziej hydrofobowa niż reszta S486 w XBB/XBB.1, co skutkowało korzystnymi interakcjami z resztami w ACE2, umożliwiając lepsze wykorzystanie receptora. Reszta 486 jest hotspotem dla rozpoznawania nAb klasy I, a mutacje w tym miejscu w podwariantach XBB całkowicie znoszą interakcje z terapeutycznym mAb, AZD8895. Mutacje w resztach K444 i L452 zlokalizowanych w CA.3.1 i CH.1.1 również wpływają na interakcje z nAb klasy II.

wnioski

Podsumowując, wyniki sugerują, że dwuwartościowe szczepionki mRNA indukują do ośmiu razy więcej nAb niż szczepionki monowalentne. Podwarianty XBB, CA.3.1 i CH.1.1, wykazywały prawie całkowitą uniknięcie neutralizacji przez potrójną inokulację lub serotyp infekcji BA.4/5. Ponadto XBB.1.5 nie wykazywał zwiększonej ucieczki immunologicznej w porównaniu z BQ.1.1. Podwarianty CA.3.1 i CH.1.1 konsekwentnie wykazywały wyższą odporność na neutralizację niż podwarianty XBB, co uzasadnia dalsze monitorowanie i dalsze analizy.

*Ważna uwaga

bioRxiv Publikuje wstępne raporty naukowe, które nie zostały zrecenzowane i dlatego nie powinny być uważane za rozstrzygające, kierujące praktyką kliniczną/zachowaniami zdrowotnymi lub traktowane jako twarde informacje.