Rozszyfrowanie mechanizmów molekularnych ciężkiego COVID-19

Naukowcy z Fujita Health University School of Medicine w Japonii zbadali COVID-19, aby opracować opcje leczenia ciężkiej postaci choroby.

Poziomy cytokin prozapalnych są znacznie podwyższone u pacjentów z ciężkim COVID-19, których mechanizmy molekularne pozostają niejasne.

W ostatnim artykule w mbiNaukowcy wyjaśnili rolę różnych elementów molekularnych zaangażowanych w aktywację NF-κB.Sygnały B, kluczowy mediator szlaku cytokin.

Większość osób zarażonych SARS-CoV-2 ma łagodne objawy, ale u innych COVID może powodować ciężkie zapalenie płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej i uszkodzenie narządów. Objawy są zwykle wywoływane przez ciężką odpowiedź immunologiczną, która skutkuje podwyższonym poziomem cytokin lubburza komórkowa. Jednak szczegółowe mechanizmy produkcji cytokin prozapalnych nie są w pełni poznane.

W poprzednich badaniach odnotowano NF-κB.Rodzina czynników transkrypcyjnych B jest integralną częścią procesu. To sprawia, że ​​NF-B wskazuje na ważny cel terapeutyczny związany z wirusem COVID. Wirusowe białka nukleokapsydowe (N) mogą również oddziaływać z kinazą aktywowaną przez transformujący czynnik wzrostu 1 (TAK1) i I.Kompleksy kinazy B (IKK) do aktywacji NF-κB.ścieżka b. Chociaż pojawiły się spekulacje na temat identyfikacji tych interakcji, naukowcy wciąż próbują zidentyfikować geny wirusowe, które je zawierają.

Aby oddzielić te mechanizmy, Takayuki Murata, Hironiri Nishitesuji z Fujita Health University School of Medicine oraz Kunitada Shimotono z National Center for Global Health and Medicine w Japonii przeprowadzili badania przesiewowe 22 białek SARS-CoV-2 w celu zidentyfikowania tych, które mogą aktywować NF-κB .b sygnały.

„Próbowaliśmy zidentyfikować czynniki, które modulują sygnalizację komórkową, zwłaszcza sygnały zapalne, ponieważ stan zapalny jest ogniskiem objawów COVID-19” – powiedział Morata.

Zespół odkrył dwa białka kluczowe dla SARS-CoV-2 – niestrukturalne białko 6 (NSP6) i otwartą ramkę odczytu 7a (ORF7a) – które były niezbędne do aktywacji szlaku NF-κB. Zgodnie z ich hipotezą, ekspresja NSP6 i ORF7a zwiększyła poziomy cytokin prozapalnych, takich jak interleukina-8 (IL-8) i białko indukowane gamma 10 (IP-10).

Sugeruje to, że składniki wirusa mogą aktywować NF-κB, stwierdzili naukowcy.B, aby wywołać burzę cytokinową w późnych stadiach infekcji, ponieważ zakażone osoby doświadczają poważnych objawów podczas ciężkiego COVID-19.

CRISPR

Korzystając z badań knockout CRISPR-Cas9, zespół odkrył również, że NSP6 i ORF7a działają poprzez transformację kinazy aktywowanej czynnikiem wzrostu 1 (TAK1) i NF-κB.Główny modulator B (NEMO), kluczowy gracz w NF-κB.ścieżka b. Powalenie TAK1/NEMO znacząco zmniejszyło NF wywołany przez SARS-CoV-2.Aktywacja B, co sugeruje, że białka te można uznać za potencjalne cele terapii COVID-19.

Następnie naukowcy przyjrzeli się częstości występowania NSP6 i ORF7a, które mogą mieć kluczowe znaczenie dla wywierania ich dalszych skutków. Murata i jego zespół odkryli, że do ubikwitynacji NSP6 i ORF7a wymagane są odpowiednio trójskładnikowe elementy 13 (TRIM 13) i białko palca serdecznego 121 (RNF121). Proces ten wydawał się być niezbędny do rekrutacji NEMO do kompleksu NSP6-TAK1 i aktywacji NF-κB.B.

Ponieważ zahamowanie produkcji cytokin i replikacja SARS-CoV-2 zostały zatrzymane przez blokowanie NF-κB.Sygnał B, wirus może przejąć szlak replikacji. „Sugerujemy, że tłumienie odpowiedzi cytokin prozapalnych przez NF-B przy jednoczesnym utrzymaniu odpowiedniej odporności na usuwanie wirusa może być dobrą strategią zatrzymania wirusa” – powiedział Murata.

Zespół powiedział, że badanie może uzupełnić zestaw narzędzi obecnych podejść i pomysłów na leczenie COVID-19.

„Nasze wyniki pozwalają lepiej zrozumieć patogenezę SARS-CoV-2 i odpowiedź immunologiczną gospodarza na infekcję” – powiedział Morata.

„Inhibitory cząsteczek, które pośredniczą w aktywacji NF-κB, mogą być stosowane w celu zmniejszenia nasilenia objawów COVID-19”.