Podstawowa obrona przed SARS-CoV-2: obrona

Ten artykuł jest rozszerzeniem poprzedniej serii i jest teraz dostępny jako antologia w książce, Naturalna odporność i choroba Covid: co to jest i jak może uratować ci życie. Tutaj przedstawiamy pierwszą część niewielkiej serii o defensynach – małych cząsteczkach, które pomagają chronić nas przed chorobami zakaźnymi.

Jedną z najważniejszych warstw obrony naszego organizmu przed SARS-CoV-2 jest nasz wrodzony układ odpornościowy. Wrodzony układ odpornościowy chroni nasze organizmy przed drobnoustrojami, wirusami, bakteriami i pasożytami, których wcześniej nie spotkaliśmy. Podczas gdy duże zainteresowanie społeczne i świadomość ludzkiej odporności skupia się na odporności adaptacyjnej lub nabytej, odporność wrodzona lub naturalna wyjaśnia, dlaczego u większości osób zakażonych SARS-CoV-2 pojawia się niewiele, jeśli w ogóle, objawów.

Obecnie w naszą naturalną obronę przed SARS-CoV-2 ostatnio zaangażowana jest rodzina cząsteczek zwanych defensynami.

Przedstawiamy Obronę

Defensyny to starożytna rodzina białek, które można prześledzić już w naszej historii ewolucyjnej i są aktywne w większości organizmów wielokomórkowych. U ludzi znajdują się w całym ciele i są klasyfikowane jako alfa defensyny lub beta defensyny na podstawie ich struktury. Mechanizmy obronne alfa dzielą się na ludzkie peptydy neutrofilowe (HNP) lub ludzkie mechanizmy obronne (HD). Istnieją cztery formy ludzkich peptydów neutrofili (HNP 1-4) i dwie formy ludzkiej obrony (HD 5-6). HNP 1-4 są wytwarzane przez neutrofile w krążeniu, podczas gdy HD 5-6 są wytwarzane przez komórki Panetha. Komórki Panetha to wyspecjalizowane komórki nabłonkowe wyściełające powierzchnię jelita cienkiego.

W ludzkim genomie wykryto również kilka genów beta-defensyny, jednak tylko trzy zostały sklasyfikowane na poziomie funkcjonalnym. Są to ludzkie związki beta 1-3 (HBD 1-3) i są wytwarzane przez komórki nabłonkowe w wielu narządach.

Defensyna to peptydy przeciwdrobnoustrojowe, o których wiadomo, że chronią przed bakteriami, grzybami i wirusami. Podczas gdy niektóre defensyny bezpośrednio zabijają inwazyjne drobnoustroje, inne są mistrzami w rozpoznawaniu i zabijaniu zakażonych komórek, zanim infekcja rozprzestrzeni się na zdrowe komórki.

Ostatnie badania wykazały, że pewne związki samoobronne mogą odgrywać rolę w tłumieniu infekcji SARS-CoV-2.

Jak działają Defensyny?

Defensyny zapobiegają infekcji drobnoustrojami za pomocą różnych mechanizmów. Jednak najczęstszym mechanizmem jest pęknięcie błony. Defensyna może zabijać komórki, wkładając się w błonę komórkową, tworząc w niej dziury. Powoduje to wyciek zawartości komórki, co prowadzi do śmierci komórki.

Jedną z najsilniejszych cech defensyn jest to, że są to twarze Janusa – jedna strona z nich jest naładowana dodatnio, a druga ujemnie. To sprawia, że ​​są cząsteczkami amfipatycznymi i pozwalają im pozytywnie oddziaływać z dowolnymi ładunkami błonowymi, powodując rozerwanie błony i śmierć komórki.

Pozostaje pytanie: czy którykolwiek ze związków do samoobrony ma podobny wpływ na SARS-CoV-2? Ostatnie badania wskazują, że tak.

Defensyny zapobiegają zakażeniu SARS-CoV-2

Aby zbadać to pytanie, Chuan i in. Zaczęło się od indukcji białka szczytowego SARS-CoV-2 na komórkach fluorescencyjnych.

Aby sprawdzić, czy defensyna może hamować infekcję, Schwanna i in. Komórki białka fluorescencyjnego traktowano defensyną przez 1 godzinę. Następnie wstawili komórki AP do komórek zawierających receptor ACE2. Zwykle, gdy SARS-CoV-2 infekuje komórkę, jego kolczaste białko wiąże się z receptorem ACE2, aby dostać się do komórki i przenieść jej wirusowy RNA. Naukowcy mogą mierzyć liczbę zakażonych komórek ACE2 na podstawie tego, czy została do nich przeniesiona substancja fluorescencyjna.

Co zaskakujące, odkryli, że cztery z alfa defensyn wykazywały znaczącą aktywność przeciwko SARS-CoV-2. Były to: HNP-1, HNP-2, HNP-3 i HD5. HNP 1-3 tłumiły infekcję o 50%, podczas gdy HD5 hamowały infekcję o 60%. Wszystkie cztery defensyny były skuteczne w fizjologicznych stężeniach każdej cząsteczki. HD6 zapobiegał również zakażeniu SARS-CoV-2, ale tylko w znacznie wyższym stężeniu, które znajdowało się poza zakresem fizjologicznym, co wskazuje, że może nie być skuteczny przeciwko SARS-CoV-2 w organizmie.

Kiedy ten eksperyment został powtórzony z białkami kolczastymi z wariantów SARS-CoV-2 Alpha i Gamma, naukowcy odkryli, że związki samoobronne były mniej skuteczne w tłumieniu infekcji, co wskazuje, że te warianty były bardziej odporne na defensyny.

Defensyny zapobiegają przedostawaniu się wirusa

Następnie Chuan i in. Próbował wywnioskować, czy mechanizmy obronne hamują infekcję SARS-CoV-2, zapobiegając przedostawaniu się wirusa do komórki, czy też hamując zdolność wirusa do replikacji. Aby to zrobić, naukowcy najpierw wystawili komórki ACE2 na działanie spp., co umożliwiło wirusowi wniknięcie do komórek ACE2. Następnie potraktowali komórki ACE2 już wystawione na działanie defensyny. Po inkubacji komórek przez trzy dni, naukowcy odkryli, że defensyny nie wykazywały działania anty-SARS-CoV-2, co wskazuje, że związki samoobronne zapobiegały infekcji SARS-CoV-2 poprzez zapobieganie przedostawaniu się wirusa do komórki w pierwsze miejsce.

Jak więc urządzenia samoobrony zapobiegają przedostawaniu się SARS-CoV-2 do komórki? Oddzielne badanie przeprowadzone przez Wang et al. Na Wojskowym Uniwersytecie Medycznym w Chongqing odpowiedź może znaleźć Chiny.

Wang i in., wykorzystali techniki modelowania komputerowego, aby określić, w jaki sposób alfa defensyna HD5 oddziałuje z receptorami SARS-CoV-2 i ACE2. Dzięki symulacjom obliczeniowym odkryli, że HD5 ma wyższe powinowactwo wiązania z receptorem ACE2 niż białka SARS-CoV-2. Sugeruje to, że HD5 może zapobiegać infekowaniu komórek przez SARS-CoV-2 poprzez blokowanie receptora ACE2 i „ukrywanie” zdrowych komórek przed wirusem.

Badanie to oznacza znaczny postęp w naszym zrozumieniu, w jaki sposób wrodzona odporność chroni nas przed SARS-CoV-2. Ponieważ nadal badamy, w jaki sposób mechanizmy obronne zapobiegają zakażeniu SARS-CoV-2, możemy odkryć nowe drogi dla leków i terapii.

Defensyny jelitowe

Jedną z anomalii infekcji SARS-CoV-2 jest to, że wyściółka jelitowa jest bogatsza w ACE2 niż płuca, jednak głównym objawem infekcji SARS-CoV-2 są drogi oddechowe. Niektórzy spekulują, że to właśnie skuteczność wrodzonej obrony immunologicznej w jelitach sprawia, że ​​jelito jest odporne na działanie SARS-CoV-2.

Jeden z kluczowych elementów obronnych zidentyfikowanych w Chuan et al. Wang i in. to HD5. HD5 występuje obficie w jelicie, a jego produkcja jest stymulowana przez uwalnianie cytokin.

w papierze Opublikowane przez naukowców z Instytutu Pasteura naukowcy dokonali ciekawego odkrycia. Odkryli, że inwazja drobnoustrojów jelitowych może aktywować cząsteczkę zwaną interleukiną 3. Kiedy interleukina-3 jest aktywowana, wytwarza prozapalne cytokiny, które prowadzą do produkcji HD5.

Jelito ma już wiele sposobów obrony przed infekcją wirusową. Powierzchnia błony śluzowej utrudnia wirusowi przyczepienie się do receptora ACE2. Adaptacyjny układ odpornościowy zapewnia również wysoki poziom ochrony poprzez wytwarzanie przeciwciał immunoglobuliny A (IgA), które przemieszczają się po powierzchni komórek nabłonka jelit, aby zapobiec infekcji.

Teraz badania te wskazują, że jelita mają silny wrodzony układ odpornościowy, który reaguje na SARS-CoV-2 poprzez aktywację interleukiny-3 i stymulację produkcji HD5. Ponieważ HD5 ma działanie przeciwwirusowe i może zabijać zakażone komórki, ta wrodzona reakcja immunologiczna może wyjaśniać, dlaczego jelita są szczególnie chronione przed skutkami SARS-CoV-2.