Ograniczenia mechaniczne kierują przestrzennym wzorcem komórek macierzystych raka glejaka

W niedawnym badaniu zbadano funkcję ograniczeń mechanicznych w glejaku wielopostaciowym. W badaniu przeprowadzonym przez profesora Chena z Wydziału Inżynierii Biomedycznej na Uniwersytecie Nowojorskim zbadano podstawowy mechanizm mechanotransdukcji związany z pojawianiem się ograniczeń mechanicznych i wzorami przestrzennymi nowotworowych komórek macierzystych w GBM.

Korzystając z wielokomórkowego modelu 2D, ujawniono, że Piezo1 we współpracy ze zrostami ogniskowymi, kadherynami i maszynerią cytoszkieletową w dalszej części reguluje mechanosensację komórek nowotworowych na ograniczenia mechaniczne w mikrośrodowisku guza GBM i kieruje przestrzennym wzornictwem nowotworowych komórek macierzystych. Papier jest opublikowany W magazynie Mechanika w medycynie.

Glejak wielopostaciowy (GBM) to najbardziej agresywny typ guza mózgu wywodzący się z komórek glejowych. Charakteryzuje się obecnością dużego odsetka komórek nowotworowych o cechach przypominających łodygę w mikrośrodowisku nowotworu. Ten podzbiór komórek nowotworowych, określany jako „nowotworowe komórki macierzyste” (CSC), definiuje się na podstawie ich zdolności do samoodnawiania i inicjowania nowotworu.

Rakowe komórki macierzyste są ściśle powiązane z powstawaniem nowotworów, przerzutami, wysoką opornością na leczenie raka i niskimi wskaźnikami przeżycia pacjentów. Pomimo znaczenia ich diagnozy, pochodzenie CSC w GBM nie jest jeszcze w pełni poznane. Pojawienie się nowotworowych komórek macierzystych może wynikać zarówno z czynników wewnętrznych, jak i zewnętrznych.

Główną cechą mechaniczną GBM jest ciśnienie wytwarzane w guzie w wyniku fizycznego zamknięcia guza przez sztywną czaszkę. W tym scenariuszu komórki GBM w zatłoczonym mikrośrodowisku nowotworu podlegają ograniczeniom mechanicznym, które wpływają zarówno na ciało komórki, jak i jądro, prowadząc do licznych zmian komórkowych, takich jak deformacja komórek, siła trakcji i replikacja DNA komórek nowotworowych.

Ponadto gradienty naprężeń mechanicznych generowane w ograniczonym mikrośrodowisku guza mogą mechanicznie indukować złośliwy fenotyp w komórkach nowotworowych w różnych regionach i wpływać na wygląd CSC i ich przestrzenne rozmieszczenie w guzie. Ostatnie badania wykazały, że rozmieszczenie MSC w tkankach nowotworowych nie jest jednolite zarówno in vitro, jak i in vivo. Na przykład EMT i CSC preferencyjnie występują w peryferyjnych obszarach monocytów.

Chociaż wiele dowodów potwierdza, że ​​te sygnały mechaniczne w mikrośrodowisku nowotworu wpływają na fenotyp i mechanikę CSC, pozostaje niejasne, w jaki sposób współpracujące siły wewnątrzkomórkowe i międzykomórkowe wynikające z ograniczeń mechanicznych w nowotworach regulują pojawianie się CSC i wzorce przestrzenne.W GBM. Co ważne, niewiele wiadomo na temat podstawowych sygnałów mechanoczułych, które inicjują pojawienie się CSC i utrzymują przestrzenną heterogeniczność CSC w guzie GBM.

W tym badaniu laboratorium Chen wykorzystuje mikrowzorzysty dwuwymiarowy (2D) model wielokomórkowy do zbadania wpływu ograniczeń mechanicznych w nowotworach na wygląd i przestrzenne wzorce nowotworowych komórek macierzystych w GBM. W szczególności zbadali, w jaki sposób wzajemne oddziaływanie sił wynikających z interakcji komórka-ECM i interakcji komórka-komórka kieruje pojawieniem się MSC i ich przestrzennym rozkładem w GBM.

Stwierdzono, że w różnych wzorach architektury wielokomórkowej komórki GBM w regionach peryferyjnych wyrażają wyższy poziom MSC. Stwierdzono, że wyraźny układ przestrzenny MSC odpowiada gradientom naprężeń mechanicznych generowanych w zamkniętym środowisku.

Podkreślili także koordynację mechanowrażliwych kanałów Piezo1, integryn i kadheryn w regulacji mechanosensacji komórek GBM i wykazali, że regulacja Piezo1 odgrywa kluczową rolę w fenotypowej zmianie komórek GBM na MSC. Odkrycia te podkreślają rolę sił mechanicznych, które powstają w wyniku kurczliwości komórek i interakcji między komórkami, a które wynikają z ograniczeń mechanicznych w organizacji wielokomórkowej, w określaniu unikalnych wzorców przestrzennych MSC w GBM.