Odkrywanie genetycznej regulacji zachowania guza mózgu

Zespół kierowany przez naukowców z Baylor College of Medicine rzucił nowe światło na genetyczną regulację zachowania guza mózgu. Opublikowany w Materiały Narodowej Akademii NaukBadanie ujawniło, wbrew oczekiwaniom, że regulator ekspresji genu Sox9, znanego czynnika transkrypcyjnego, wpływa na zachowanie guza mózgu w różny sposób w różnych typach guzów. Wyniki pokazują, jak ważne jest uwzględnienie mechanizmów regulacji genów związanych z różnymi nowotworami podczas planowania leczenia.

Komórki rakowe wyrażają inne geny niż normalne komórki, a te nowe wzorce ekspresji genów są kluczem do zachowania rakowego. Jednym ze sposobów, w jaki komórki mogą zmienić ekspresję genów, jest dodanie niewielkich modyfikacji chemicznych do DNA lub powiązanych z nim białek, zwanych markerami epigenetycznymi, które określają, które geny są włączone lub wyłączone.

Sox9 okazał się kluczowym regulatorem modyfikacji epigenetycznych i programów ekspresji genów, które przyczyniają się do wzrostu guza mózgu. Jednak sposób, w jaki Sox9 to osiąga, nie jest dobrze znany” – powiedział pierwszy współautor Dr.. Diposmita SardarStaż podoktorski w laboratorium Z Dr.. Benjamin Dennin w Baylor. „W tym badaniu zbadaliśmy mechanizmy dysregulacji genetycznej za pośrednictwem Sox9 w dwóch mysich modelach ludzkich guzów mózgu: glejaka wysokiego stopnia (HGG) i wyściółczaka (EPN).”

„Wiedzieliśmy, że Sox9 jest podwyższony zarówno w HGG, jak i EPN. Dowiedzieliśmy się również, że te guzy mają różne cechy genetyczne” – powiedział współautor. Hsiao Chichen, doktorant w Denin Lab. „Chcieliśmy dowiedzieć się, czy Sox9 był zaangażowany w tworzenie tych odrębnych profili i mechanizm, który do nich doprowadził”.

Denin, profesor i dr Russell J. oraz Marian K. Blatner, Kierownik Działu Neurochirurgia I Centrum Neuronauki Raka w Baylor. Denin jest autorem korespondencyjnym pracy. „Zakłada się, że funkcja genu, w tym przypadku Sox9, jest taka sama, niezależnie od rodzaju komórki, w której gen ulega ekspresji. Znaleźliśmy coś nieoczekiwanego w funkcji Sox9, co było zupełnie inne w tych dwóch różnych nowotworach”.

Naukowcy manipulowali ekspresją Sox9 w modelach mysich i odkryli, że zwiększona Sox9 zmniejsza wzrost guza w HGG, ale wzmacnia go w EPN. Co zaskakujące, Sox9 regulował wzorce epigenetyczne HGG i EPN na różne sposoby. W HGG Sox9 pośredniczył w swoim działaniu poprzez interakcję z grupą białek zwaną kompleksem deacetylazy histonowej, podczas gdy w EPN Sox9 wchodził w interakcje z białkami fuzyjnymi. Sox9 ma różne interakcje białkowe w różnych nowotworach.

„To naprawdę napędza różne sposoby, w jakie Sox9 reguluje wzorce epigenetyczne w tych guzach” – powiedział Sardar. „Jego działania są specyficzne dla nowotworu i zasadniczo wykorzystaliśmy najnowszą technologię proteomiczną, aby odkryć te odrębne mechanizmy”.

Co ważne, widzimy również te odrębne interakcje białka Sox9 w próbkach ludzkiego guza HGG delikatnie dostarczane przez Dr Ganesh RaoProfesor Mark J. Shapiro i szef neurochirurgii w Baylor” – powiedział Chen. „Ponadto współpracowaliśmy z dr Stephen Mac W Szpitalu Dziecięcym St. Jude bardzo ważne było porównanie zestawów danych epigenetycznych naszych modeli mysich z próbkami klinicznymi guzów pobranymi od ludzkich pacjentów. Ujawniło to silne nakładanie się profili epigenetycznych w mysich i ludzkich modelach nowotworów, co doprowadziło do ustanowienia tych mysich modeli jako potężnych narzędzi do zrozumienia klinicznie istotnych zachowań nowotworów. Odkrycia te wskazują na nowe możliwości opracowania nowych terapii ukierunkowanych na mechanizmy dziedziczenia epigenetycznego”.

odniesienie: Sardar D, Chen HC, Reyes A, et al. Sox9 kieruje rozbieżnymi stanami epigenetycznymi w podtypach guzów mózgu. PNAS. 2022; 119 (29): e2202015119. dui: 10.1073/pnas.2202015119