Odkrywanie dokładnej roli inhibitorów JAK w zapaleniu

Naukowcy z Icahn School of Medicine w Mount Sinai lepiej zrozumieli dokładną rolę inhibitorów, czyli modulatorów JAK, w stanach zapalnych różnych typów komórek i tkanek. Ich odkrycia sugerują, że potrzebne jest bardziej precyzyjne podejście, aby rozszerzyć zastosowanie inhibitorów JAK na szerszy zakres zaburzeń alergicznych i zapalnych. Szczegóły wyników opublikowano w numerze czasopisma z 21 grudnia 2023 roku komórka.

JAK1 to kluczowe białko w organizmie, które wspiera komunikację między komórkami i kontroluje układ odpornościowy. Jest częścią grupy białek, które przekazują sygnały z zewnątrz komórki do jej wnętrza. Kontrolowanie aktywności JAK1 jest również ważne w leczeniu takich schorzeń, jak reumatoidalne zapalenie stawów i niektóre nowotwory.

Obecne inhibitory JAK dobrze działają przeciwko stanom zapalnym w chorobach takich jak egzema, ale badanie sugeruje potrzebę ostrożnego podejścia do modulowania aktywności JAK w stanach takich jak astma. Naukowcy twierdzą, że potencjalna zmiana w kierunku zwiększania aktywności JAK w neuronach płuc, a nie jej blokowania, może stanowić strategię transformacyjną, różniącą się od tradycyjnych inhibitorów JAK, których celem jest przede wszystkim komórki odpornościowe.

W ramach prac mysz, której wyhodowano specyficzną dla pacjenta mutację w genie JAK1, ujawniła, w jaki sposób to zmutowane białko powoduje chorobę i jak można je wykorzystać do szerszego zastosowania terapeutycznego. Badanie wykazało, że aktywowana sygnalizacja JAK1 ma działanie specyficzne dla tkanki, w tym nieoczekiwaną rolę w regulacji układu odpornościowego w neuronach czuciowych płuc, gdzie hamuje zapalenie płuc.

Może to wyjaśniać, dlaczego selektywne inhibitory JAK1, pomimo ich wielkiego sukcesu w leczeniu atopowego zapalenia skóry, nie poczyniły postępów w leczeniu astmy, i sugeruje, że sygnalizacja JAK1 ma rozbieżne lub nawet przeciwstawne skutki w różnych typach komórek i tkankach.

Brian Kim, lekarz medycyny, MTR, FAAD, główny autor badania, Sol i Clara Keast profesorowie dermatologii, wiceprezes ds. badań i dyrektor Mark LeBole Center for Neuroinflammation and Sensation w Icahn Mount Sinai

W badaniu uwzględniono rodzaj Jacek1 Mutacja wzmocnienia funkcji (GOF), opisana po raz pierwszy przez współautora badania Stuarta Turveya, MBBS, DPHIL, FRCPC w 2017 r., pochodzi od pacjentów z rozregulowaniem układu odpornościowego i zespołem hipereozynofilowym charakteryzującym się ciężkim wypryskiem i astmą. A Jacek1 Mutacja GOF to zmiana w genie kodującym białko JAK1, czyniąca je bardziej aktywnym niż normalnie. Ta zwiększona aktywność może prowadzić do nadaktywnych odpowiedzi immunologicznych i może powodować problemy zdrowotne, takie jak choroby autoimmunologiczne lub rak.

„Jako pediatra rozpoczynałam tę pracę z zamiarem znalezienia diagnozy i leczenia rodziny, w której troje członków rodziny cierpiało na ciężką egzemę, astmę i inne objawy alergiczne. Okazało się, że byli to pierwsi na świecie ludzie, u których u którego rozpoznano ciężką egzemę, astmę i inne objawy alergiczne” – mówi dr Turvey, profesor nauk ścisłych na Wydziale Pediatrii. „Zmiana genetyczna powoduje zwiększoną funkcję JAK1”, Kanada. „Dzisiejsza publikacja, napisana pod kierunkiem dr Kima i jego zespół z Mount Sinai stanowi doskonały przykład ogólnoświatowych wspólnych badań nad translacją, które rozpoczęły się od tej jednej rodziny, a obecnie dostarczyły fundamentalnych informacji na temat interakcji między ludzkim układem odpornościowym i nerwowym. „To medycyna precyzyjna w praktyce”.

Poprzednie badania dr Kima i jego zespołu ujawniły, że sygnalizacja JAK1, zwykle odpowiedzialna za regulację odpowiedzi zapalnej komórek odpornościowych, jest również obecna w neuronach i kontroluje uczucie swędzenia.
W swoim nowym badaniu dr. Kim i Turvey stworzyli myszy z tą samą mutacją genetyczną co pacjenci, aby lepiej zrozumieć, dlaczego inhibitory JAK1 są skuteczne w niektórych stanach alergicznych i zapalnych.

W neuronach płuc myszy zmutowane białko JAK1 zmniejszało stan zapalny wywołany ekspozycją na pleśń, wytwarzając substancje hamujące stan zapalny. Jednakże myszy nadal wykazywały ten sam stan skóry co pierwotni pacjenci, co sugeruje, że sygnalizacja JAK1 ma różne skutki w różnych komórkach, a nawet w obrębie komórek tego samego typu w różnych częściach ciała.

„Lepsze zrozumienie sygnalizacji JAK w różnych częściach ciała nie tylko pomaga nam odkryć nowe rzeczy na temat biologii, ale także daje nam wgląd w to, w jaki sposób leki JAK mogą być stosowane w ewoluującym krajobrazie innowacyjnych terapii” – mówi dr Kim.

Następnie naukowcy planują zbadać, w jaki sposób dodatkowe geny szlaku JAK mogą również wpływać na specyficzne tkankowo wzorce choroby. „Na przykład inne białko o nazwie STAT6 znajduje się poniżej JAK1. Dr Turvey znalazła pacjentów z mutacjami w tych genach, u których również rozwijają się podobne stany alergiczne. Jednak okaże się, czy te specyficzne mutacje mogą kierować strategiami terapeutycznymi w przypadku określonych chorób.” „Ważne pytanie. Ekscytujący obszar badań” – mówi dr Kim.