Odkryto nowy cel terapeutyczny w przypadku zespołu niedoboru CDKL5

Naukowcy z Instytutu Francisa Cricka odkryli nowy cel terapeutyczny w leczeniu zespołu niedoboru CDKL5 (CDD), jednego z najpowszechniejszych typów padaczki genetycznej.

CDD powoduje drgawki i słaby wzrost u dzieci, a leki ograniczają się do leczenia objawów, a nie leczenia pierwotnej przyczyny choroby. Zaburzenie to polega na utracie funkcji genu wytwarzającego enzym CDKL5, który fosforyluje białka, co oznacza, że ​​dodaje dodatkową cząsteczkę fosforanu, aby zmienić ich funkcję.

W następstwie niedawnych badań przeprowadzonych w tym samym laboratorium, które wykazały, że kanał wapniowy może być celem terapii CDK, zespół zidentyfikował nowy sposób leczenia CDD poprzez zwiększenie aktywności innego enzymu w celu kompensacji utraty CDKL5.

W badaniach opublikowanych dzisiaj w psychiatria molekularna, Naukowcy badali myszy, które nie wytwarzają enzymu CDKL5. Myszy te wykazują objawy podobne do osób z CDD, takie jak zaburzenia uczenia się lub interakcji społecznych.

Naukowcy najpierw ustalili, że CDKL5 był aktywny w neuronach myszy, ale nie w innym typie komórek mózgowych, zwanych astrocytami. W neuronach zmierzyli poziom fosforylacji EB2, cząsteczki, o której wiadomo, że celuje w CDKL5, aby zrozumieć, co się dzieje, gdy CDKL5 nie jest wytwarzany.

Co ciekawe, nawet u myszy, które nie wytwarzają CDKL5, nadal zachodzi pewna fosforylacja EB2, co sugeruje, że inny podobny enzym powinien również być w stanie go fosforylować.

Przyglądając się enzymom podobnym do CDKL5, naukowcy ustalili, że enzym o nazwie CDKL2 atakuje również EB2 i jest obecny w ludzkich neuronach. U myszy pozbawionych zarówno CDKL5, jak i CDKL2, resztkowa fosforylacja EB2 była prawie całkowicie zmniejszona.

Naukowcy doszli do wniosku, że chociaż większość aktywności pochodzi z CDKL5, około 15% pochodzi z CDKL2, a pozostałe mniej niż 5% pochodzi z innego enzymu, który nie został jeszcze zidentyfikowany.

Ich badania sugerują, że zwiększenie poziomu CDKL2 u osób z niedoborem CDKL5 mogłoby zaradzić niektórym wpływom na mózg na wczesnym etapie rozwoju.

CDD to wyniszczająca choroba, która dotyka małe dzieci od urodzenia i niewiele wiemy o tym, dlaczego utrata tego enzymu jest tak katastrofalna dla rozwijającego się mózgu. Dzięki tym badaniom zidentyfikowaliśmy potencjalny sposób zrekompensowania utraty CDKL5. „Jeśli uda nam się zwiększyć poziom CDKL2, być może pewnego dnia będziemy w stanie powstrzymać rozwój lub pogorszenie objawów”.

Sela Oltaner, kierownik grupy Laboratorium Kinaz i Rozwoju Mózgu, Instytut Francisa Cricka

Naukowcy badają obecnie, czy możliwe jest leczenie myszy pozbawionych CDKL5 poprzez stymulację ich komórek mózgowych do wytwarzania większej ilości CDKL2. Laboratorium współpracuje również z firmami biotechnologicznymi w celu zidentyfikowania cząsteczek zwiększających CDKL2 na potrzeby potencjalnych nowych leków na CDD.

„Nasze odkrycia dostarczają nowego wglądu w ekspresję i regulację CDKL5 w mózgu” – powiedziała Marjo Sylvester, była doktorantka w Crick, a obecnie badaczka ze stopniem doktora w Instytucie Badań Mózgu im. Maxa Plancka we Frankfurcie. „Co więcej, identyfikacja CDKL2 jako potencjalny enzym kompensacyjny daje nadzieję na „Odkrycie lepszych metod leczenia, które mogą naprawdę zmienić życie dzieci cierpiących na tę wyniszczającą chorobę. Sukces tego badania zawdzięcza wszystkim autorom zaangażowanym w publikację, ale także niezachwianemu wsparciu, jakie otrzymaliśmy od zespołom technicznym w Crick – wielkie brawa dla nich!”

Badania zostały sfinansowane przez Fundację Loulou, prywatną fundację zajmującą się opracowywaniem metod leczenia CDD.