Nowe podejście dokładnie identyfikuje warianty genetyczne związane z wrodzoną wadą serca

Około 1 procent wszystkich dzieci rodzi się z wrodzoną wadą serca; Jest to grupa potencjalnie zagrażających życiu problemów z budową i funkcją serca. W przypadku większości dzieci dokładne przyczyny tych przerażających defektów są nieznane.

Sprawcami wydają się być nieprawidłowe kopie lub warianty genów zaangażowanych w tworzenie serca w macicy. Ale wciąż jest wiele do nauczenia się na temat genów, które przyczyniają się do wrodzonych wad serca i ich wzajemnego oddziaływania.

Teraz wspomniałem w czasopiśmie naukowym komórka, Naukowcy z Gladstone Institutes opracowali nową metodę identyfikacji wariantów genetycznych, które prawdopodobnie odgrywają ważną rolę we wrodzonych chorobach serca, otwierając możliwości przyspieszenia badań nad tym niebezpiecznym stanem. Badanie było prowadzone przez szefa Gladstone i głównego badacza Deepaka Srivastava, MD oraz Katie Pollard, dyrektor Gladstone Institute for Data Science and Biotechnology.

Nowa strategia — łącząca techniki z genetyki, biologii obliczeniowej, biologii komórek macierzystych i proteomiki —; Może być również stosowany do badania wielu innych chorób o złożonych przyczynach genetycznych.

Mówi Srivastava, która jest również kardiologiem dziecięcym, kardiologiem dziecięcym, kardiologiem dziecięcym i profesorem na wydziale pediatrii na Uniwersytecie Kalifornijskim w San Francisco (UCSF). „Nasze podejście identyfikuje warianty najprawdopodobniej związane z chorobą, co pozwala nam skoncentrować się na tych wariantach, pogłębić zrozumienie podstawowej biologii choroby i, miejmy nadzieję, szybciej przejść do nowych metod leczenia”.

Skorzystaj z interakcji między białkami

Zamiast patrzeć na warianty w izolacji, nowa strategia skupia się na interakcjach między białkami, aby skupić się na wszelkich wariantach, które mogą powodować chorobę – w tym przypadku wrodzoną wadę serca.

Wiadomo było już, że białka GATA4 i TBX5 są niezbędne do tworzenia zdrowego ludzkiego serca oraz do współpracy z siecią dodatkowych białek wspomagających rozwój serca. Mutacje w innych białkach w sieci mogą teoretycznie przyczyniać się do wad rozwojowych serca.

Aby zidentyfikować te potencjalne geny sprawcze, naukowcy dokładnie zmapowali całą sieć interakcji między białkami GATA4 i TBX5 przy użyciu wyhodowanych przez człowieka pierwotnych komórek serca. Zawiera pluripotencjalne komórki macierzyste. Następnie porównali tę sieć 273 białek z danymi sekwencyjnymi DNA ponad 3000 dzieci z wrodzonymi wadami serca i ich rodziców, opracowaną przez konsorcjum finansowane przez National Institutes of Health.

Dziesiątki wariantów w danych sekwencyjnych dzieci pasowały do ​​określonych białek obecnych również w sieci GATA4-TBX5, znacznie więcej niż oczekiwano, identyfikując je jako kandydatów mogących przyczyniać się do wrodzonych wad serca.

mówi dr Barbara Gonzalez Teran, główny autor badania i naukowiec z tytułem doktora w laboratorium Srivastava. „Wielu naukowców spekulowało, że takie podejście jest wykonalne, ale według naszej wiedzy po raz pierwszy zostało to faktycznie wykonane w przypadku jakiejkolwiek choroby”.

Odkryto nową zmienną wyższego rzędu

Ustalenie, czy każdy z potencjalnych wariantów zidentyfikowanych w sieci GATA4-TBX5 rzeczywiście przyczynia się do chorób serca, będzie wymagało lat badań. Zamiast tego, na ostatnim etapie swojej nowej metody, absolwentka UCSF Maureen Pittman z laboratorium Pollarda opracowała narzędzie obliczeniowe, które klasyfikuje kandydatów według prawdopodobieństwa przyczynienia się do wrodzonych wad serca. Ten algorytm klasyfikacji uwzględnia charakterystykę wariantu, dotkniętego genu oraz rodzaj wady serca występującej u pacjentów z tym wariantem.

„Wśród wariantów o wyższym rankingu, które zidentyfikowaliśmy za pomocą algorytmu, niektóre były w genach, o których już wiadomo, że przyczyniają się do wrodzonych wad serca” – mówi Pittman. „Ale niewiele wcześniej było powiązanych z rozwojem serca, w tym białko o nazwie GLYR1, które bierze udział w włączaniu i wyłączaniu innych genów”.

Dodatkowe eksperymenty na komórkach i myszach wykazały, że GLYR1 rzeczywiście odgrywa kluczową rolę w tworzeniu serca i że chory wariant GLYR1 zakłóca rozwój serca poprzez osłabienie jego interakcji z GATA4.

Identyfikacja GLYR1 jako kluczowego genu w rozwoju serca otwiera całkowicie nową biologiczną przestrzeń dla zrozumienia funkcjonowania tego układu. Będziemy nadal studiować biologię GLYR1 i miejmy nadzieję, że inni pójdą w ślady innych wariantów o wysokim wyniku, które znaleźliśmy”.

Deepak Srivastava, MD, główny śledczy Gladstone i główny śledczy

Srivastava zauważa, że ​​nowe badanie opierało się w dużej mierze nie tylko na technikach obliczeniowych opracowanych w laboratorium Pollarda, ale także na technikach proteomicznych z laboratorium dr Nevana Krogana, starszego badacza w Gladstone i dyrektora Institute for Quantitative Biosciences na UCSF.

„Dynamiczne wysiłki i koncentracja na pracy zespołowej w Gladstone naprawdę to umożliwiły”, mówi Srivastava.

Nowe narzędzie do badania złożonych chorób

Dzięki postępom w chirurgii miliony dzieci z wadami serca dożywają teraz dorosłości. Ale wielu z nich ma problemy przez całe życie, takie jak zwiększone ryzyko niewydolności serca.

„Lepsze zrozumienie genetycznych podstaw wrodzonych wad serca może wskazywać na nowe strategie nie tylko zapobiegania progresji choroby, która jest obecnie głównym wyzwaniem, ale także łagodzenia problemów, które utrzymują się po operacji w celu poprawy jakości i długości leczenia ”, mówi Gonzalez Teran.

Naukowcy są przekonani, że siła ich nowej metody tkwi w jej obietnicy pomocy w rzuceniu światła na to, w jaki sposób grupy zmiennych – a nie pojedyncze zmienne – współpracują ze sobą, powodując wrodzoną chorobę serca.

„Rzadko choroba jest wywoływana przez pojedynczy gen; na przykład pacjent z wariantem GLYR1 może mieć dodatkowe warianty odziedziczone po rodzicach, które same nie były wystarczające do wywołania choroby, ale robią to razem z wariantem GLYR1” Pollard, który jest również profesorem na UCSF i badaczem w Chan Zuckerberg Biohub. „Nasze nowe podejście może pomóc zidentyfikować określone grupy wariantów, które powodują wady serca”.

Metodę tę można również dostosować do identyfikacji kombinacji zmiennych, które mogą leżeć u podstaw innych złożonych chorób. Na przykład zespół Pollarda już analizuje jego zastosowanie w zaburzeniach neurorozwojowych, w tym autyzmie i epilepsji.

„Dzięki coraz większej liczbie danych sekwencjonowania generowanych każdego roku od pacjentów ze złożonymi chorobami, nasze podejście pomoże wskazać, na czym skupiają się wszystkie wykryte warianty”, mówi Srivastava.