Naukowcy przeprojektowują leki mRNA, aby uniknąć szkodliwych reakcji immunologicznych.

Newswise – Naukowcy odkryli, że błędne odczytanie terapeutycznego mRNA przez mechanizm dekodujący komórki może spowodować niezamierzoną odpowiedź immunologiczną organizmu. Zidentyfikowali sekwencję w mRNA, która to powoduje, i znaleźli sposób na zapobieganie „niedocelowym” odpowiedziom immunologicznym, aby umożliwić bezpieczniejsze projektowanie przyszłych terapii mRNA.

mRNA – czyli „posłaniec kwasu rybonukleinowego” – to materiał genetyczny, który mówi komórkom organizmu, jak wytworzyć określone białko. Naukowcy z Jednostki Toksykologii Medical Research Council (MRC) odkryli, że mechanizm komórkowy, który „odczytuje” mRNA, „ślizga się”, gdy napotyka powtórzenie modyfikacji chemicznej powszechnej w terapii mRNA. Oprócz białka docelowego, te poślizgi prowadzą do wytwarzania białek „niedocelowych”, wywołując niezamierzoną odpowiedź immunologiczną.

Szczepionki mRNA zmieniają zasady gry. Wykorzystano je do opanowania pandemii Covid-19, a w przyszłości zaproponowano je już w leczeniu różnych typów nowotworów, chorób układu krążenia, układu oddechowego i układu odpornościowego.

Ta rewolucyjna klasa terapii była możliwa częściowo dzięki pracy biochemika Catalina Carrico i immunologa Drew Weissmana. Wykazali, że dodając modyfikacje chemiczne do zasad – cegiełek budulcowych mRNA – syntetyczne mRNA mogą ominąć niektóre mechanizmy obronne naszego organizmu, umożliwiając przedostanie się leku do komórki i wywołanie jego skutków. To odkrycie doprowadziło do przyznania im Nagrody Nobla w dziedzinie fizjologii i medycyny w 2023 roku.

Najnowsze osiągnięcia, kierowane przez biochemik profesor Anne Willis i immunologa dr Jamesa Thavinthirana z Zakładu Toksykologii w Centrum Badań Medycznych Uniwersytetu w Cambridge, opierają się na wcześniejszych osiągnięciach, aby zapewnić uniknięcie wszelkich problemów związanych z bezpieczeństwem przyszłych terapii opartych na mRNA. Ich raport jest Opublikowano dzisiaj w czasopiśmie Natura.

Naukowcy ustalili, że chemicznie modyfikowane zasady zwane N1-metylopseudurydyną – które obecnie znajdują się w lekach mRNA – są odpowiedzialne za „przesunięcia” w sekwencji mRNA.

We współpracy z naukowcami z uniwersytetów w Kent, Oksfordzie i Liverpoolu zespół MRC Toxicology Unit zbadał dowody na wytwarzanie białek „niedocelowych” u osób, które otrzymały szczepionkę mRNA Pfizer Covid-19. Odkryli, że u jednej trzeciej z 21 zaszczepionych pacjentów biorących udział w badaniu wystąpiła niezamierzona odpowiedź immunologiczna, ale bez żadnych skutków ubocznych, zgodnie z kompleksowymi danymi dotyczącymi bezpieczeństwa dostępnymi dla szczepionek przeciwko Covid-19.

Następnie zespół przeprojektował sekwencje mRNA, aby uniknąć tych efektów „odbiegających od celu”, korygując podatne na błędy sekwencje genetyczne w syntetycznym mRNA. W ten sposób powstało zamierzone białko. Te modyfikacje projektu można łatwo zastosować w przyszłych szczepionkach mRNA, aby uzyskać pożądane efekty, zapobiegając jednocześnie niebezpiecznym i niezamierzonym reakcjom immunologicznym.

„Badania wykazały ponad wszelką wątpliwość, że szczepionka mRNA przeciwko Covid-19 jest bezpieczna. Miliardy dawek szczepionek mRNA firm Moderna i Pfizer zostały dostarczone bezpiecznie, dzięki czemu Ratujemy życie na całym świecie.”

Dodał: „Musimy zadbać o to, aby przyszłe szczepionki mRNA były równie niezawodne”. „Nasza demonstracja„ antypoślizgowych ”mRNA stanowi istotny wkład w przyszłe bezpieczeństwo tej platformy leków”.

„Te nowe terapie są bardzo obiecujące w leczeniu szerokiego zakresu chorób. Ponieważ miliardy funtów napływają do kolejnej grupy leków mRNA, istotne jest, aby… Te terapie są wolne od niezamierzonych skutków ubocznych.

„Możemy usunąć podatny na błędy kod z informacyjnego RNA w szczepionkach, aby organizm mógł wytwarzać białka potrzebne do odpowiedzi immunologicznej, bez przypadkowego wytwarzania innych białek” – powiedział Thavinthiran, który jest również praktykującym lekarzem w szpitalu Addenbrooke Obawy dotyczące bezpieczeństwa przyszłych leków mRNA Niewłaściwie ukierunkowana odporność może być szkodliwa, dlatego zawsze należy unikać reakcji immunologicznych wykraczających poza cel.

Willis dodał: „Nasza praca stanowi zarówno problem, jak i rozwiązanie tego nowego rodzaju leku i jest wynikiem kluczowej współpracy między badaczami z różnych dyscyplin i środowisk. Ustalenia te można szybko wdrożyć, aby zapobiec przyszłym problemom związanym z bezpieczeństwem i zapewnić, że nowe terapie mRNA są tak samo bezpieczne i skuteczne jak szczepionki Covid.” –19.

Stosowanie syntetycznego mRNA do celów terapeutycznych jest atrakcyjne, ponieważ jest tanie w produkcji, dlatego też znaczne nierówności w zakresie zdrowia na całym świecie można zaradzić poprzez zwiększenie dostępności tych leków. Co więcej, możliwa jest szybka zmiana syntetycznego mRNA – na przykład w celu stworzenia nowego wariantu szczepionki na chorobę koronawirusową 2019 (COVID-19).

W szczepionkach Moderna i Pfizer na Covid-19 zastosowano syntetyczny informacyjny RNA, aby umożliwić organizmowi wytworzenie białka kolczastego z wirusa SARS-CoV-2. Organizm rozpoznaje białka wirusowe ze szczepionek mRNA jako obce i wytwarza odporność ochronną. Sytuacja ta trwa nadal, a jeśli organizm zostanie później narażony na kontakt z wirusem, komórki odpornościowe mogą go zneutralizować, zanim spowoduje poważną chorobę.

Mechanizm dekodujący komórki nazywany jest rybosomem. „Odczytuje” kod genetyczny zarówno naturalnych, jak i syntetycznych mRNA w celu wytworzenia białek. Zlokalizowanie dokładnej lokalizacji rybosomu w mRNA jest niezbędne do wytworzenia prawidłowych białek, ponieważ rybosom „odczytuje” sekwencję mRNA po trzy zasady na raz. Te trzy zasady określają, które aminokwasy zostaną następnie dodane do łańcucha białkowego. Dlatego nawet niewielkie przesunięcie rybosomu wzdłuż mRNA radykalnie zniekształci kod i powstałe białko.

Kiedy rybosom napotyka w mRNA serię zmodyfikowanych zasad zwanych N1-metylopseudourydyną, przesuwa się w około 10% przypadków, powodując błędne odczytanie mRNA i wytwarzanie niezamierzonych białek – wystarczających do wywołania odpowiedzi immunologicznej. Usunięcie tych sekwencji N1-metylopseudourydyny z mRNA zapobiega wytwarzaniu białek „poza docelowym”.