Łączenie genów i obwodów mózgowych w zaburzeniach lękowych

Zaburzenia lękowe (AD) dotykają ponad 280 milionów ludzi na całym świecie, co czyni je jedną z najczęstszych chorób psychicznych. Choroba Alzheimera ma podłoże genetyczne, o czym świadczy dziedziczenie w rodzinach, a osoby z jednym podtypem choroby Alzheimera mają zwykle inny podtyp, co sugeruje wspólne podłoże genetyczne.

Chociaż zidentyfikowano obwody mózgowe zaangażowane w AD, ich związek z ekspresją genów pozostaje niejasny. Dwóch badaczy z Uniwersytetu w Kioto w Japonii postanowiło odkryć to powiązanie i odkryło dwa zestawy genów ulegających ekspresji w mózgu.

W poprzednich badaniach ukierunkowane sekwencjonowanie genów i badania asocjacyjne całego genomu (GWAS) ujawniły mutacje, które często występują u osób z chorobą Alzheimera lub cechami osobowości związanymi z lękiem. Mutacje te zmapowano do konkretnych genów w ludzkim genomie.

Tymczasem techniki neuroobrazowania, takie jak funkcjonalne obrazowanie rezonansu magnetycznego (fMRI) i pozytonowa tomografia emisyjna (PET), wykazały, że aktywność określonych obwodów nerwowych może przewidywać niepokój u makaków rezusów, a techniki mikrostymulacji u tych małp mogą pokazać, które obwody odpowiadają za nerwoból. zaangażowany w objawy choroby Alzheimera.

Naukowcy z Uniwersytetu w Kioto, pani Karunakaran i dr Amemori, badali, czy geny związane z chorobą Alzheimera ulegają ekspresji w tych samych obwodach nerwowych, które zidentyfikowano za pomocą technik obrazowania i mikrostymulacji.

W szczególności zbadali, czy regiony, w których ulegają ekspresji geny związane z chorobą Alzheimera, mogą ujawnić obwody nerwowe choroby Alzheimera, analizując dane transkryptomiczne czasoprzestrzenne dla ponad 200 genów związanych z czterema podtypami choroby Alzheimera, uogólnionym zaburzeniem lękowym, fobią społeczną, zaburzeniami obsesyjnymi zaburzenie kompulsywne i zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne. Oraz zaburzenie paniki występujące w ponad 200 obszarach mózgu normalnego ludzkiego mózgu Atlas mózgu Allena.

Korzystając z testów statystycznych, naukowcy odkryli, że geny powiązane z chorobą Alzheimera ulegają silnej ekspresji w jądrach mózgu, śródmózgowiu i układzie limbicznym. Dalsza analiza tych regionów poprzez hierarchiczne grupowanie ujawniła dwa skupiska genów AD o odrębnych profilach przestrzennych – jeden ulegający silnej ekspresji w układzie limbicznym i określonym zestawie jąder mózgowych, a drugi w śródmózgowiu i innym zestawie jąder mózgowych. Poprzednie badania fizjologiczne wykazały, że te struktury mózgowe biorą udział w regulowaniu zachowań związanych z chorobą Alzheimera.

Dodatkowe analizy wykazały, że obie grupy rzeczywiście były powiązane z różnymi zachowaniami. Obie grupy wykazały także odrębne wzorce wzbogacenia genów specyficznych dla podtypu, ustanawiając wyraźny związek między każdą grupą a określonymi podtypami choroby Alzheimera.

Jedna grupa była zaangażowana w sygnalizację receptora glutaminergicznego, podczas gdy druga grupa była związana z sygnalizacją serotoninergiczną i dopaminową, co potwierdza dychotomię w neurofizjologii AD. Ponadto obie grupy powiązano z odrębnymi, specyficznymi dla regionu sieciami genów i typami komórek.

Na koniec naukowcy zbadali dane transkryptomu rozwojowego, aby śledzić wzorce ekspresji genów AD podczas rozwoju mózgu i odkryli, że te dwie grupy przestrzenne mają odrębną tożsamość i są ujemnie skorelowane na określonych etapach rozwoju. Jedna grupa ulega silnej ekspresji w późnym dzieciństwie i w wieku dorosłym, podczas gdy druga grupa ulega ekspresji w późnym okresie prenatalnym i wczesnym dzieciństwie.

Zatem mutacje w genach związanych z chorobą Alzheimera mogą zakłócać normalny czas ich ekspresji, co może wpływać na rozwój szlaków sygnałowych i obwodów nerwowych, powodując w ten sposób objawy związane z chorobą Alzheimera.

W ramach tych badań naukowcy odkryli dwie grupy genów związanych z chorobą Alzheimera, które mają odrębne przestrzenne i czasowe wzorce ekspresji oraz profile funkcjonalne w ludzkim mózgu. Dalsze badania nad tymi klastrami genów mogą dostarczyć nowych informacji na temat przyczyn choroby Alzheimera.

Papier jest opublikowany W magazynie Psychiatria translacyjna.