Inhibitor JAK poprawia stany autoimmunologiczne u pacjentów z zespołem Downa

Badanie fazy II wykazało, że inhibitor JAK, tofacytynib (Xelijanz, Pfizer), poprawia kilka schorzeń autoimmunologicznych u pacjentów z zespołem Downa.

„Istnieją ograniczone dane, które mogłyby pomóc w rozmowach na temat możliwości leczenia typowych chorób skóry u osób z zespołem Downa” – stwierdziła w komunikacie prasowym dr Emily Gurney, współkierownik badania i adiunkt dermatologii na Uniwersytecie Kolorado w Anschutz. „Odkrycia naukowców z Instytutu Crnic potwierdzają pogląd, że inhibitory JAK są cenną metodą leczenia nie tylko chorób skóry, ale mogą przynosić korzyści w przypadku innych chorób autoimmunologicznych występujących w tej populacji”.

Osoby z zespołem Downa wykazują oznaki dysfunkcji układu odpornościowego i często cierpią na choroby autoimmunologiczne. Wiadomo, że trisomia 21 powoduje zwiększoną odpowiedź interferonu, sygnalizację JAK/STAT, podwyższony poziom autoprzeciwciał, rozległe zmiany w układzie odpornościowym i nadmierną aktywność cytokin we krwi. Jednakże interakcja tych procesów, sposób, w jaki przyczyniają się one do objawów klinicznych zespołu Downa oraz jakie opcje leczenia mogą być skuteczne, nadal nie są dobrze poznane.

W tym badaniu badacze mieli trzy cele:

1. Badanie dysfunkcji układu odpornościowego na poziomie klinicznym, komórkowym i molekularnym.
2. Badanie zmian w komórkach odpornościowych związanych z kilkoma klinicznymi i molekularnymi objawami autoimmunizacji u osób z zespołem Downa
3. Ocena, czy tofacytynib, inhibitor JAF, jest skuteczny i bezpieczny w zmniejszaniu obciążenia chorobami autoimmunologicznymi u osób z zespołem Downa

Dysfunkcja układu odpornościowego na poziomie klinicznym, komórkowym i molekularnym

Naukowcy przeprowadzili wszechstronną analizę badania Human Trisomy Project, analizując dokumentację kliniczną 441 uczestników badania z zespołem Downa w wieku od 6 miesięcy do 57 lat.

Najczęstszą chorobą autoimmunologiczną w próbie była autoimmunologiczna choroba tarczycy (AITD), która dotykała około połowy uczestników (53,1%). Drugą najczęstszą kategorią, która dotyczyła 43% próby, były choroby autoimmunologiczne i zapalne skóry: atopowe zapalenie skóry (27,9%), ropne zapalenie gruczołów potowych/zapalenie mieszków włosowych/czyraki (20,6%), łysienie plackowate (7,7%), łuszczyca (6,1%). i bielactwo nabyte (1,9%).

Naukowcy zauważają, że choroby autoimmunologiczne pojawiają się wcześnie u osób z zespołem Downa, przy czym ponad 80% autoimmunologicznych zapaleń skóry i autoimmunologicznych chorób zapalnych skóry diagnozuje się w pierwszych dwóch dekadach życia. Wielu uczestników cierpiało na wiele chorób autoimmunologicznych; 75% miało w przeszłości jedną lub więcej chorób, 38,4% miało jedną lub więcej chorób, a 13,6% miało jedną lub więcej chorób.

Zbadaj zmiany w komórkach odpornościowych

Naukowcy przeanalizowali dane z cytometrii masowej od 292 osób z zespołem Downa w porównaniu z 96 osobami z grupy kontrolnej. Uczestników analizowano pod kątem możliwych różnic w podzbiorach komórek układu odpornościowego.

Zespół zaobserwował masową przebudowę układu odpornościowego we wszystkich głównych podgrupach szpiku i limfocytów. Na przykład nastąpił wzrost liczby bazofilów i spadek liczby eozynofilów i wszystkich limfocytów B. Po porównaniu podgrup z grupą osób z zespołem Downa na podstawie stanu autoimmunologicznego naukowcy zauważyli, że ogólne zmiany układu odpornościowego były w dużej mierze niezależne od diagnozy klinicznej, a bardzo niewiele zmian było istotnie powiązanych z pomiarami autoimmunizacji.

Aby lepiej zrozumieć wzajemne oddziaływanie hipercytokinemii, podwyższenia poziomu poszczególnych cytokin i rozwoju chorób autoimmunologicznych w zespole Downa, naukowcy przeanalizowali markery stanu zapalnego u 346 osób z próbki w porównaniu ze 131 osobami z grupy kontrolnej. Stwierdzili znaczną hipercytokinemię w zespole Downa wraz ze znacznym wzrostem stężenia wielu białek ostrej fazy (CRP, SAA i IL1RA) i cytokin prozapalnych (TSLP, IL-17C, IL-22, IL-17D, IL-9, IL- 6, TNF-α) i chemokiny (IP-10, MIP-3a, MIP-1a, MCP-1, MCP-4 i Eotaksyna). Ponadto zaobserwowali wzrost czynników wzrostu związanych ze stanem zapalnym i gojeniem ran (FGF, PlGF i VEGF-A).

Naukowcy nie zaobserwowali znaczących różnic w zależności od liczby chorób autoimmunologicznych. Wyniki te sugerują, że zespół trisomii 21 prowadzi raczej do nadaktywności cytokin od wczesnego dzieciństwa, a nie do nasilenia zmian zapalnych wraz z wiekiem.

Ocena inhibitorów JAF w zespole Downa

Na koniec badacze przeprowadzili otwarte badanie kliniczne II fazy, prowadzone w jednym ośrodku, z udziałem osób z zespołem Downa w wieku od 12 do 50 lat, u których występowało łysienie plackowate, ropne zapalenie gruczołów potowych, łuszczyca, atopowe zapalenie skóry lub bielactwo nabyte. Uczestnikom przepisano 5 mg tofacytynibu dwa razy dziennie przez 16 tygodni z opcją przedłużenia o 40 tygodni.

Uczestnicy przeszli pięć wizyt monitorujących bezpieczeństwo podczas 16-tygodniowego badania. Celem tego badania jest ukończenie 16 tygodni leczenia tofacytynibem przez 40 uczestników. Jednakże badacze przeprowadzili tymczasową analizę jakościową zatwierdzoną przez IRB po tym, jak pierwszych 10 uczestników ukończyło główne 16-tygodniowe badanie.

10 uczestników analizy cierpiało na łysienie plackowate (n = 6), ropne zapalenie gruczołów potowych (n = 3) lub łuszczycę (n = 1). Próba obejmowała dwóch uczestników, którzy również cierpieli na współistniejące atopowe zapalenie skóry, dwóch ze współistniejącym bielactwem nabytym i dwóch ze współistniejącym ropnym zapaleniem powiek i powiek.

Tofacytynib wykazywał dobry profil bezpieczeństwa i nie wystąpiły żadne skutki uboczne ani ciężkie reakcje związane z leczeniem tofacytynibem. Jednakże u pięciu uczestników wystąpiły infekcje górnych dróg oddechowych z typowymi objawami, takimi jak kaszel i katar. Objawy te ustąpiły pod koniec badania, często po zastosowaniu leków dostępnych bez recepty, a czasami po leczeniu antybiotykami.

W badaniu monitorowano choroby skóry za pomocą globalnych wskaźników zdrowia skóry, takich jak globalna ocena badacza (IGA) i indeks jakości życia dermatologicznego (DLQI). Badacze wykorzystali także wskaźniki specyficzne dla choroby, takie jak narzędzie Severity of Alopecia Areata Severity Tool (SALT), wskaźnik obszaru i nasilenia łuszczycy (PASI) lub wskaźnik obszaru i nasilenia wyprysku (EASI).

Badanie wykazało, że 7 na 10 uczestników poprawiło wyniki IGA, a 8 na 10 uczestników poprawiło jakość życia w odniesieniu do stanu skóry, na co wskazuje ich wynik DLQI.

Zdaniem badaczy najbardziej zauważalna poprawa dotyczyła łysienia plackowatego; U 5 z 6 uczestników zaobserwowano wzrost nowych włosów na skórze głowy. Jedynym uczestnikiem, u którego to nie wystąpiło, był mężczyzna z historią łysienia uniwersalnego trwającą ≥20 lat, ale nawet u niego wystąpił nowy wzrost zarostu i rzęs.

U jednego uczestnika cierpiącego na łuszczycę objawy łuszczycowego zapalenia stawów uległy niemal całkowitemu ustąpieniu. U dwóch uczestników chorych na atopowe zapalenie skóry również zaobserwowano zmniejszenie objawów klinicznych podczas leczenia tofacytynibem.

Analiza przebiegu w czasie wykazała, że ​​większość uczestników miała niższe wyniki w skali IFN już 2 tygodnie po leczeniu i efekt ten utrzymywał się w czasie. Wyjątkiem był jeden pacjent w 8. tygodniu, który przerwał leczenie tofacytynibem ze względu na niedawne szczepienie przeciwko COVID-19, oraz jeden pacjent w 16. tygodniu, u którego rozwinęła się infekcja górnych dróg oddechowych.

Naukowcy zaobserwowali także zmniejszenie obwodowych markerów zapalnych, zdefiniowanych jako dodatni wynik cytokin w pomiarach TNF-α, IL-6, CRP i IP-10.

U siedmiu z 10 uczestników badania na początku badania poziom anty-TPO przekraczał górną granicę normy (GGN, 60 j./ml), a u wszystkich siedmiu uczestników wystąpił spadek poziomu tych autoprzeciwciał w 8. i 16. tygodniu. Podczas eksperymentu jeden z uczestników spadł nawet poniżej górnej granicy normy.

„Od 2016 roku stawiamy hipotezę, że klasa leków znanych jako inhibitory JAK zapewni korzyści terapeutyczne w tej populacji” – powiedziała dr Angela Raczubinski, dyrektor Programu Nauk Klinicznych i Translacyjnych w Instytucie Crnic oraz współkierownik badacza. komunikat prasowy. „Chociaż inhibitory JAK są zatwierdzone do stosowania w szeregu chorób autoimmunologicznych i zapalnych w populacji ogólnej, to badanie kliniczne, które rozpoczęło się w 2020 r., stanowi pierwsze systematyczne badanie działania inhibitora JAK u osób z zespołem Downa”.

Referencje

1. ^{Rachubinski AL, Wallace E, Gurnee E i in. Hamowanie JAK zmniejsza obciążenie autoimmunologiczne w zespole Downa. Wydruk wstępny. medrexiv. 2024;2024.06.13.24308783. Opublikowano 14 czerwca 2024 r. doi:10.1101/2024.06.13.24308783}
2. ^{Badanie kliniczne przeprowadzone przez Instytut Crnic wykazało, że inhibitor JAK poprawia kilka chorób autoimmunologicznych u pacjentów z zespołem Downa. EurekUwaga! 13 sierpnia 2024 r. https://www.eurekalert.org/news-releases/1054485Dostęp: 19 sierpnia 2024 r.}