Białka zapalne wiążą się z większym ryzykiem raka endometrium

Dowiedz się, jak naukowcy odkryli powiązania między białkami zapalnymi a ryzykiem raka endometrium, a IL-6 stała się potencjalnym celem przyszłych strategii zapobiegania i leczenia.

Studiuje: Krążące białka odpowiedzi zapalnej i odpornościowej oraz ryzyko raka endometrium: zagnieżdżone badanie kliniczno-kontrolne i analizy randomizacji Mendla.. Źródło zdjęcia: Fink Fan / Shutterstock.com

Najnowsze badanie opublikowane w czasopiśmie Biomedycyna Identyfikuje potencjalne biomarkery zapalne i immunologiczne raka endometrium.

Jakie są główne przyczyny raka endometrium?

W ciągu ostatnich kilkudziesięciu lat częstość występowania raka endometrium na całym świecie stale rośnie. Oprócz mutacji genetycznych kilka innych czynników przyczynia się do proliferacji uśpionych zmutowanych komórek i późniejszego rozwoju raka endometrium.

Na przykład zapalenie i rozregulowanie układu odpornościowego są głównymi czynnikami przyczyniającymi się do karcynogenezy endometrium. Ponadto choroby charakteryzujące się przewlekłym stanem zapalnym o niskim stopniu nasilenia, takie jak otyłość, są dobrze ustalonymi czynnikami ryzyka tego typu nowotworu.

Poprzednie badania zidentyfikowały kilka biomarkerów zapalnych i immunologicznych związanych z ryzykiem raka endometrium, w tym interleukinę 6 (IL-6), czynnik martwicy nowotworu α (TNF-α), białko C-reaktywne (CPR) i niektóre chemokiny. Jednakże badania te były ograniczone małą wielkością próby i mniejszą liczbą przetestowanych krążących biomarkerów, co ograniczyło identyfikację specyficznych szlaków zapalnych i immunologicznych, które mogą być zaangażowane w patogenezę raka endometrium.

Przegląd badań

W bieżącym badaniu naukowcy wykorzystują wiele paneli białkowych, aby zidentyfikować wszelkie powiązania, które mogą istnieć między biomarkerami zapalnymi i immunologicznymi a ryzykiem raka endometrium w dużej populacji europejskiej. W próbkach przeddiagnostycznych uzyskanych od 624 par przypadków raka endometrium w ramach kohorty Europejskiego Prospektywnego Badania nad Rakiem i Żywieniem (EPIC) zmierzono łącznie 152 krążące biomarkery.

Kohorta EPIC obejmuje 519 978 uczestników rekrutowanych z wielu ośrodków w dziesięciu krajach europejskich. Do bieżącego badania włączono kwalifikujących się uczestników grupy EPIC, u których w chwili rekrutacji nie zdiagnozowano żadnego rodzaju nowotworu.

Przypadki raka endometrium zidentyfikowano na podstawie rejestrów nowotworów lub aktywnej obserwacji. Dla każdego przypadku nowotworu losowo wybrano jedną dopasowaną kontrolę, stosując próbkowanie gęstości zapadalności.

Przeprowadzono analizę randomizacji mendlowskiej dwóch próbek w celu uogólnienia biomarkerów powiązanych z ryzykiem raka endometrium na podstawie dostępnych danych z badania asocjacyjnego całego genomu (GWAS). Warianty genetyczne powiązane z biomarkerami zidentyfikowano na podstawie podsumowujących danych brytyjskiego Biobanku GWAS. Warianty mechaniczne każdego białka wyodrębniono z danych zbiorczych GWAS stowarzyszenia Endometrial Cancer Association (ECAC).

Obserwacje i główne wnioski

Wśród pacjentek z rakiem endometrium średni wiek w chwili rozpoznania nowotworu wynosił 62 lata. U około 89% tych pacjentek zdiagnozowano raka endometrium typu 1, a u 11% – raka innego niż endometrium typu 2.

Analiza krążących biomarkerów przed rozpoznaniem wykazała, że ​​IL-6, czynnik wzrostu hepatocytów (HGF), białko adaptorowe fosfoinozytydu 3-kinaza 1 (PIK3AP1) i członek rodzinnej domeny lektynowej typu 4 (CLEC4G) są dodatnio powiązane z endometriozą. Ryzyko raka. Dla porównania, hydroksysteroidowa 11beta dehydrogenaza 1 (HSD11B1), białko Skp1/cullin/F-box (SCF) i ligaza chemokinowa 25 (CCL25) są ujemnie lub odwrotnie powiązane z ryzykiem raka endometrium.

Białka powiązane z ryzykiem raka endometrium w analizie obserwacyjnej poddano analizie randomizacyjnej Mendla. Wyniki te ujawniły spójne dodatnie i odwrotne powiązania odpowiednio między IL-6 i HSD11B1 a ryzykiem raka endometrium. W analizie randomizacji Mendla zaobserwowano także sugestywny pozytywny związek pomiędzy receptorem IL-6 a ryzykiem raka endometrium.

Dodatkowe wnioski z analiz składania białek i wrażliwości

Naukowcy przeprowadzili także grupowanie powiązanych białek i analizy wrażliwości, aby zbadać dodatkowe powiązania. Na przykład niektóre grupy białek, takie jak te zawierające TWEAK (słaby induktor apoptozy związany z TNF) i MCP3 (CCL7), wykazały potencjalne powiązania z ryzykiem raka. W analizach wrażliwości specyficznych dla badania uwzględniono także wpływ BMI i obwodu talii, zapewniając pełniejsze zrozumienie potencjalnych czynników zakłócających.

Mocne strony i metodologia badania

Na dużej populacji badawczej, głównie pochodzenia europejskiego, przeprowadzono zarówno analizy obserwacyjne, jak i analizy randomizowane Mendla, które wykazały, że zmieniona sygnalizacja IL-6 i zmniejszona aktywność glukokortykoidów przez HSD11B1 mogą być zaangażowane w rozwój raka endometrium.

W analizie pierwotnej uwzględniono kilka czynników zakłócających, w tym czynniki związane z rozrodczością i stylem życia, otyłość, stężenie peptydu C w surowicy oraz poziomy estradiolu i estronu po menopauzie. Co więcej, w analizie randomizacji Mendla wykorzystano losowe przypisanie wariantów genetycznych, aby zmniejszyć ryzyko odwrotnej przyczynowości i potencjalnych skutków czynników zakłócających, które mogą nie być brane pod uwagę w tradycyjnych badaniach obserwacyjnych.

Wnioski i implikacje

IL-6 i HSD11B1 zidentyfikowano jako potencjalne czynniki przyczyniające się do rozwoju raka endometrium, przy czym IL-6 wykazuje dodatnie powiązanie, a HSD11B1 wykazuje odwrotne powiązanie.

Istniejące dowody sugerują, że nieprawidłowo sfałdowany wariant receptora IL6 Asp358Ala jest powiązany ze zwiększoną konwersją transbłonowego receptora IL-6 do rozpuszczalnego receptora IL-6, co prowadzi do obniżenia klasycznej sygnalizacji IL-6 i zwiększenia sygnalizacji przejściowej.

Przejściowa sygnalizacja IL-6 jest powiązana z silnymi działaniami prozapalnymi. Transdukcja sygnału IL-6 na komórkach śródbłonka i komórkach gładkich prowadzi do zwiększonego wydzielania białka chemoatraktanta monocytów 1 (MCP-1), głównego czynnika ryzyka raka endometrium. IL-6 promuje także wzrost nowotworu w sposób parakrynny, zwiększając ekspresję aromatazy i wytwarzanie estrogenu w otaczających komórkach zrębowych.

HSD11B1 to enzym katalizujący aktywację glukokortykoidów w tkankach. Glikokortykoidy zmniejszają mitogenne działanie nadmiaru estrogenów w tkance endometrium. Dlatego zmniejszona aktywność glukokortykoidów przez HSD11B1 może ułatwiać indukowaną estrogenami proliferację komórek endometrium i zwiększać ryzyko raka endometrium.