Badanie rzuca światło na dynamikę konformacyjną białek SARS-CoV-1 i SARS-CoV-2

Nowe symulacje obliczeniowe zachowania białek SARS-CoV-1 i SARS-CoV-2 przed fuzją z receptorami komórek ludzkich pokazują, że SARS-CoV-2, wirus wywołujący COVID-19, jest bardziej stabilny i zmienia się wolniej niż wirus poprzednia wersja, która spowodowała epidemię SARS w 2003 roku.

Koronawirusy ostrego zespołu oddechowego 1 i 2 (SARS-CoV-1 i SARS-CoV-2) wykazują uderzające podobieństwa, a naukowcy nie do końca rozumieją, dlaczego ten drugi jest bardziej zaraźliwy.

Białka spinocytozy każdego z nich, które wiążą się z enzymem konwertującym angiotensynę 2 komórki gospodarza, znanym również jako receptor komórki ludzkiej, zostały uznane za potencjalne źródło różnej zdolności przenoszenia. Zrozumienie mechanistycznych szczegółów białek kolczastych przed wiązaniem może doprowadzić do opracowania lepszych szczepionek i leków.

Nowe odkrycie niekoniecznie oznacza, że ​​SARS-CoV-2 prawdopodobnie wiąże się z receptorem komórkowym, ale oznacza to, że białko wypustek ma większą szansę na skuteczne wiązanie.

Po znalezieniu receptora i związaniu go z komórką, wzrost SARS-CoV-2 prawdopodobnie pozostanie ograniczony do czasu zakończenia pozostałych etapów niezbędnych do pełnego wiązania komórki i inicjacji wchodzenia do komórki. „

Mahmoud Moradi, profesor chemii i biochemii, Fulbright School of Arts and Sciences

Aby określić różnice w zachowaniu kombinatorycznym między dwiema kopiami wirusa, zespół badawczy Moradi przeprowadził szeroki zakres symulacji równowagi i nierównowagi dynamiki molekularnej białek SARS-CoV-1 i SARS-CoV-2, w wyniku czego nastąpiło wiązanie z komórkowy enzym konwertujący angiotensynę 2. Symulacja 3D na poziomie mikrosekund z wykorzystaniem zasobów obliczeniowych dostarczonych przez konsorcjum COVID-19 High Performance Computing Consortium.

Symulacja równowagi umożliwia automatyczną ewolucję modeli we własnym czasie, podczas gdy symulacja nierównowagi wykorzystuje przetwarzanie zewnętrzne w celu wywołania pożądanych zmian w systemie. Pierwsza jest mniej stronnicza, ale druga jest szybsza i umożliwia przeprowadzenie wielu symulacji. Oba systematyczne podejścia przedstawiły spójny obraz, niezależnie pokazując to samo odkrycie, że białka szczytowe SARS-CoV-2 były bardziej stabilne.

Modele ujawniły inne ważne odkrycie, a mianowicie, że bariera energetyczna związana z aktywacją SARS-CoV-2 była wyższa, co oznacza, że ​​proces wiązania przebiegał powoli. Powolna aktywacja białka wypustek pozwala na skuteczniejsze uniknięcie odpowiedzi immunologicznej człowieka, ponieważ dłuższe pozostawanie w stanie nieaktywnym oznacza, że ​​wirus nie może zostać zaatakowany przez przeciwciała skierowane na domenę wiążącą receptor.

Naukowcy rozumieją znaczenie tak zwanej domeny wiążącej receptory, czyli RBD, która jest ważną częścią wirusa, która pozwala mu przyczepiać się do receptorów na ludzkich komórkach, a tym samym wnikać do komórek i powodować infekcje. Modele opracowane przez zespół Moradi podkreślają znaczenie domeny wiążącej receptor, ale sugerują również, że inne domeny, takie jak domena N-końcowa, mogą odgrywać ważną rolę w różnych zachowaniach wiązania białek wypustek SARS-CoV-1 i -2 .

Domena N-końcowa białka to domena zlokalizowana na N-końcu lub po prostu na początku łańcucha polipeptydowego, w przeciwieństwie do C-końca, który jest końcem łańcucha. Chociaż jest blisko domeny wiążącej receptor i wiadomo, że jest celem niektórych przeciwciał, funkcja domeny N-końcowej w białkach wypustek SARS-CoV-1 i -2 nie jest w pełni poznana. Zespół Moradi jest pierwszym, który znalazł dowody na możliwą interakcję domeny N-końcowej i domeny wiążącej receptor.

„Nasze badanie rzuca światło na kombinatoryczną dynamikę białek SARS-CoV-1 i SARS-CoV-2” – powiedział Moradi. „Jest prawie pewne, że różnice w dynamicznym zachowaniu tych podwyższonych białek przyczyniają się do różnic w przenoszeniu i infekcji”.