Badanie pokazuje, że infekcja robakami jelitowymi zmniejsza odpowiedź komórek T na mRNA szczepionki przeciwko Covid-19

W niedawnym badaniu opublikowanym w com.bioRxiv preprint*, naukowcy zbadali wpływ zakażenia robakami pasożytniczymi na skuteczność szczepionki mRNA przeciwko koronawirusowi 2 ciężkiego ostrego zespołu oddechowego (SARS-CoV-2).

Robaki pasożytnicze infekują ponad 25% światowej populacji. Tęgoryjce, włosogłówki i glisty są odpowiedzialne za większość infekcji robakami ludzkimi. U zdrowych osób infekcja robakami pasożytniczymi zwykle przebiega bezobjawowo, a dorosłe robaki utrzymują się w przewodzie pokarmowym przez lata.

Jednakże u osób i dzieci z obniżoną odpornością infekcje przewodu żołądkowo-jelitowego mogą prowadzić do znacznych powikłań. Zakażenia robakami pasożytniczymi negatywnie wpływają na odpowiedź immunologiczną na szczepionki przeciwko gruźlicy, wirusowemu zapaleniu wątroby typu B, grypie i odrze. Jednak wpływ infekcji na skuteczność szczepionki SARS-CoV-2 pozostaje nieznany.

Pobyt: Zakażenie robakami jelitowymi upośledza indukowaną szczepionką odpowiedź komórek T i ochronę przed SARS-CoV-2.. Źródło obrazu: olgaru79 / Shutterstock

*Ważna uwaga: com.bioRxiv Publikuje wstępne raporty naukowe, które nie zostały poddane recenzji naukowej i dlatego nie powinny być uważane za ostateczne, stanowiące wytyczne dla praktyki klinicznej/zachowań związanych ze zdrowiem ani traktowane jako ustalone informacje.

Badania i wyniki

W tym badaniu naukowcy ocenili wpływ zakażenia robakami jelitowymi na skuteczność szczepionki przeciwko chorobie koronawirusowej 2019 (COVID-19) u myszy. Myszy C57BL/6J zaszczepiono mRNA kodującym impuls SARS-CoV-2 Wuhan-1; Zwierzęta otrzymały wzmocnienie po trzech tygodniach. Heligosmoides Wielojęzyczny piekarnia (Hpb) inokulowano dwukrotnie, 12 dni przed szczepieniem podstawowym i 12 dni przed szczepieniem przypominającym (P/B).

Dwie dodatkowe grupy zakażono Hpb, przed szczepieniem podstawowym (P) lub przed szczepieniem przypominającym (B). Test immunoenzymatyczny (ELISA) ujawnił, że 15 dnia po pierwszej dawce niezainfekowane uodpornione zwierzęta wytworzyły przeciwciała immunoglobuliny G (IgG) specyficzne dla kolca wirusa i domeny wiążącej receptor (RBD) w 15 dniu po pierwszej dawce, których poziom wzrastał z dnia na dzień. 15 dawek po drugiej.

Zakażone grupy (P, B i P/B) również wykazywały podobną odpowiedź przeciwciał; Jednakże zwierzęta w grupie B miały znacząco zmniejszoną odpowiedź IgG na RBD i RBD, a zwierzęta w grupie P/B miały zmniejszoną odpowiedź na RBD w porównaniu z myszami nieimmunizowanymi. Co więcej, nie było różnic w odpowiedziach limfocytów B specyficznych dla kolców u zwierząt zakażonych i niezainfekowanych.

Niezależnie od statusu zakażenia, wszystkie zaszczepione zwierzęta indukowały podobne miana przeciwciał neutralizujących (nAb) przeciwko SARS-CoV-2 WA1/2020 D614G. Jednakże surowica wszystkich szczepionych grup nie wykazywała żadnego lub niewielkie działanie hamujące przeciwko Omicron BA.1 lub BA.5. Ponadto CD8-dodatnie (CD8⁺) Limfocyty T były wykrywalne w śledzionie 15 dnia po wzmocnieniu.

Interferon (IFN)γ⁺ i czynnik martwicy nowotworu (TNF)α⁺ CD8⁺ U immunizowanych myszy zakażonych Hpb zaobserwowano zmniejszoną odpowiedź komórek T. Zwierzęta te miały również niską liczbę IFNγ⁺ TNFα^–,IFN⁺ Interleukina 2 (IL-2⁺) i IFNγ⁺ TNFα⁺ CD8⁺ limfocytów T, co sugeruje, że infekcja Hpb hamuje CD8⁺ Odpowiedzi efektorowych komórek T. Zakażenie również tłumiło IFNγ⁺ TNFα⁺ CD4⁺ Odpowiedzi komórek T.

Co więcej, zakaźność robaków została przesunięta w stronę pomocnika T 2 (T_H2) Różnicowanie. Szczepienie nie miało wpływu na tę odpowiedź. Następnie zespół zbadał reakcje na szczepionkę wektorową adenowirusową Ad26.COV2.S firmy Janssen. Myszy otrzymały szczepionkę 12 i 30 dni po zakażeniu Hpb. Liczba CD8 dla podniesienia poziomu⁺ Liczba limfocytów T zmniejszyła się dwukrotnie po 10 dniach dawki przypominającej.

Ponadto liczby i proporcje IFNγ⁺ TNFα⁺IFNγ⁺ IŁ-2⁺i IFNγ⁺ TNFα^– CD8⁺ Liczba limfocytów T była zmniejszona u myszy zaszczepionych Hpb w porównaniu z niezakażonymi immunizowanymi zwierzętami. Zakażenie powoduje również wyczerpanie IFNγ⁺ TNFα⁺ CD4⁺ Komórki T u zaszczepionych myszy. Ogólnie rzecz biorąc, infekcja Hpb osłabiła osłabienie CD4 indukowane przez Ad26.COV2.S⁺ I CD8⁺ odpowiedzi, ale w mniejszym stopniu niż szczepienie mRNA.

Ponadto myszy K18-hACE2 zakażono Hpb, a następnie immunizowano dwiema dawkami szczepionki mRNA. Kontrolą były myszy naiwne i myszy nieszczepione zakażone Hpb. Zwierzęta prowokowano WA1/2020 D614G lub Omicron BA.5.5 cztery do pięciu tygodni po drugiej dawce szczepionki. Zakażenie D614G u zwierząt kontrolnych spowodowało zmniejszenie masy ciała cztery do pięciu dni po zakażeniu. Jednakże niezależnie od infekcji wszystkie immunizowane myszy były chronione przed utratą masy ciała.

Myszy zaszczepione Hpb wykazywały zmniejszone obciążenie wirusem, co wskazuje, że infekcja Hpb nie wpływała na ochronę przed D614G. Przeciwnie, wszystkie zaszczepione grupy miały słabe miana nAb w stosunku do BA.5.5. Zaszczepione zwierzęta zakażone Hpb straciły około 15% masy ciała. Ponadto myszy zaszczepione Hpb wykazywały zwiększoną ilość wirusowego RNA i zakaźnych wirionów w płucach w porównaniu z niezakażonymi immunizowanymi myszami.

Dodatkowe eksperymenty wykazały, że zakażenie Hpb spowodowało indukowaną szczepionką dysfunkcję CD8⁺ Odpowiedzi komórek T. Następnie badacze ocenili, czy przetwornik sygnału i aktywator transkrypcji 6 (STAT6) pośredniczy w wadliwym CD8 indukowanym przez Hpb.⁺ Odpowiedzi komórek T. W tym celu powtórzono szczepienie i infekcję robakami w kongenicznym typie dzikim Statystyki6^-/- Myszy. Szczepienie mRNA wywołało ekwiwalenty CD8⁺ Odpowiedzi komórek T w WT i Statystyki6^-/-.

Odpowiedź efektorowa na cytokiny i CD8⁺ Odpowiedzi komórek T były podobnie zmniejszone w WT i WT Statystyki6^-/- Myszy. Sugeruje to supresję CD8 związaną z robakami⁺ Odpowiedź komórek T na szczepionkę mRNA była niezależna od sygnalizacji STAT6. W związku z tym naukowcy zbadali alternatywne mechanizmy i odkryli, że indukowana przez robaki interleukina-10 jest potencjalnym inhibitorem, ponieważ blokada interleukiny-10 u zwierząt zakażonych Hpb przywraca odpowiedź komórek T wywołaną szczepionką.

Wnioski

Podsumowując, w badaniu oceniano wpływ zakażenia robakami pasożytniczymi na odpowiedź na szczepionkę przeciwko Covid-19. Wyniki wskazują, że zakażenie robakami pasożytniczymi nie miało istotnego wpływu na przeciwciała wywołane szczepionką; Jednakże infekcja wpłynęła na odpowiedź komórek T. Ta wadliwa odpowiedź komórek T występowała niezależnie od tego, czy myszy zostały zakażone przed pierwszą czy drugą dawką.

Ponadto infekcja Hpb osłabiła ochronę przed Omicron BA.5.5, nie pogarszając znacząco ochrony przed szczepem D614G. Podsumowując, wyniki wskazują na szkodliwy wpływ zakażenia robakami jelitowymi na indukowaną szczepionką odpowiedź komórek T, przy czym upośledzenie prawdopodobnie następuje na drodze zależnej od IL-10. Dlatego robaki należy uznać za istotne czynniki, które mogą modulować skuteczność i immunogenność szczepionki przeciwko Covid-19.

*Ważna uwaga: com.bioRxiv Publikuje wstępne raporty naukowe, które nie zostały poddane recenzji naukowej i dlatego nie powinny być uważane za ostateczne, stanowiące wytyczne dla praktyki klinicznej/zachowań związanych ze zdrowiem ani traktowane jako ustalone informacje.