Amyloid beta i tau zakłócają aktywność mózgu, prowadząc do wczesnego pogorszenia funkcji poznawczych i ryzyka rozwoju choroby Alzheimera

Nowe badania ujawniają, jak złogi beta-amyloidu i tau wpływają na wzorce aktywności mózgu u osób starszych, dostarczając kluczowych informacji na temat rozwoju wczesnej choroby Alzheimera.

Studiuje: Synergistyczne powiązanie patologii beta-amyloidu i tau z neurofizjologią kory mózgowej i pogorszeniem funkcji poznawczych u bezobjawowych starszych osób dorosłych.. Źródło zdjęcia: Juan Gaertner/Shutterstock

W niedawnym badaniu opublikowanym w czasopiśmie Normalna neuronaukaZespół naukowców zbadał, w jaki sposób wczesne złogi amyloidu beta (Aβ) i tau synergistycznie wpływają na czynność nerwów korowych i pogorszenie funkcji poznawczych u starszych osób dorosłych bez zaburzeń funkcji poznawczych, z wywiadem rodzinnym w kierunku choroby Alzheimera (AD) (choroba mózgu powodująca utratę pamięci i spadek funkcji poznawczych).

tło

Choroba Alzheimera rozwija się stopniowo, blaszki beta-ameby początkowo wprowadzają neurony w stan nadpobudliwości, podczas gdy złogi tau stopniowo prowadzą do zmniejszenia aktywności nerwowej i upośledzenia funkcji poznawczych. Złogi beta ameb zazwyczaj rozpoczynają się w obszarach korowych o wysokiej aktywności podstawowej i rozprzestrzeniają się w czasie. Patologia Tau ma przewidywalny przebieg, najpierw pojawia się w korze węchowej, a następnie rozprzestrzenia się na inne obszary mózgu, przyczyniając się do zmniejszonej aktywności na późniejszym etapie.

Razem ameba beta i tau prowadzą do utraty synaps, atrofii mózgu i ostatecznie pogorszenia funkcji poznawczych. Modele zwierzęce sugerują, że ten podwójny efekt, w którym beta ameby powoduje nadpobudliwość, a tau ją tłumi, wymaga dalszych badań w celu wyjaśnienia, w jaki sposób te procesy oddziałują na siebie, powodując dysfunkcję neurologiczną i pogorszenie funkcji poznawczych.

O badaniu

Uczestnikami kohorty przedobjawowej oceny eksperymentalnych lub nowych terapii choroby Alzheimera (PREVENT-AD) były osoby w średnim i starszym wieku z wysokim ryzykiem rodzinnym sporadycznej choroby Alzheimera, definiowanym jako choroba co najmniej jednego rodzica lub kilkorga rodzeństwa.

Aby wziąć udział w badaniu, uczestnicy musieli spełnić kilka kryteriów: mieć ukończone 60 lat (lub 55–59 lat, jeśli byli o 15 lat młodsi niż wiek pierwszego krewnego dotkniętego demencją na początku) oraz nie mają w przeszłości poważnych zaburzeń neurologicznych lub psychiatrycznych i wykazują normalne funkcje poznawcze.

Funkcje poznawcze oceniano za pomocą standardowych narzędzi, takich jak Montreal Cognitive Assessment (wynik ≥ 26) i Clinical Dementia Rating Scale (wynik 0). W czasie sesji pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) i magnetoencefalografii (MEG) uczestnicy musieli również uzyskać ≥ 24 punkty w Mini-Mental State Examination, aby zapewnić normalny stan poznawczy.

W badaniu zebrano dane od 124 uczestników badania PREVENT-AD, z których wszyscy przeszli obrazowanie PET i MEG Aβ i Tau w celu pomiaru aktywności mózgu w stanie spoczynku. Ze względu na problemy z jakością danych uczestnicy zostali wykluczeni, a ostateczna próba liczyła 104 uczestników. Godnym uwagi aspektem tego badania jest wykorzystanie najnowocześniejszego obrazowania MEG i PET do mapowania zmian neurofizjologicznych i rozprzestrzeniania się patologii białkowych w obszarach mózgu. Wszyscy uczestnicy wyrazili świadomą zgodę, a protokoły były zgodne z wytycznymi etycznymi Deklaracji Helsińskiej.

Wyniki badań

Aby porównać aktywność neurofizjologiczną kory całego mózgu, wykorzystano analizę kowariancji (ANCOVA) w trzech podgrupach zdefiniowanych za pomocą pozytonowej tomografii emisyjnej: (1) osoby bez patologii Aβ lub tau (Aβ-/Tau-), (2) ) osoby z podwyższonym poziomem globalne Aβ, ale bez tau (Aβ+/Tau−) oraz (3) te z podwyższonym Aβ i tau (Aβ+/Tau+).

Uczestnicy z wyższymi poziomami Aβ i tau wykazali zwiększoną aktywność fal wolnofalowych (pasma delta-theta), która jest cechą spowolnienia neurofizjologicznego indukowanego przez tau, oraz zmniejszoną aktywność fal szybkich (pasma alfa-beta), która jest zwykle wzmacniana przez Nadpobudliwość wywołana Aβ. Odkrycie to sugeruje, że patologia tau osłabia działanie Aβ, przesuwając aktywność ze stanu nadaktywnego do stanu niedoczynnego. Różnice statystyczne były istotne dla pasm delta i alfa, nawet po usunięciu wartości odstających.

Ze względu na brak równowagi wielkości próby i ograniczenia w stosowaniu dodatniego punktu odcięcia, w celu wyjaśnienia regionalnego zróżnicowania Aβ, tau i fizjologicznej aktywności neuronów wykorzystano modele zagnieżdżonych liniowych efektów mieszanych (LME). Odkładanie się Aβ było silnie powiązane ze zwiększoną aktywnością o wysokiej częstotliwości (zwiększone pasmo alfa i zmniejszone pasmo delta), ale efekt ten znacząco malał wraz ze wzrostem poziomu tau, co sugeruje synergistyczną interakcję między obiema chorobami. Wyższe poziomy tau przesunęły fizjologiczną aktywność neuronalną w kierunku wolniejszych częstotliwości.

Wyniki były spójne, gdy oceniano tau w szerszym zakresie obszarów skroniowych (supersomalny obszar zainteresowania), a usunięcie kory śródwęchowej z obszaru zainteresowania nie zmieniło wyników. Co najważniejsze, zmiana w aktywności indukowanej tau reprezentuje przejście od początkowego stanu nadaktywności indukowanej beta-amyloidem do późniejszej fazy indukowanego tau spowolnienia.

Aby ocenić związek między przemianami neurofizjologicznymi a wynikami poznawczymi, przeanalizowano podłużne dane poznawcze za pomocą Powtarzanej Baterii do Oceny Stanu Neuropsychologicznego (RBANS).

Uczestnicy z wysokim poziomem zarówno beta-amyloidu, jak i tau doświadczyli większego spadku uwagi i wyników pamięci, co dodatkowo potwierdza hipotezę, że beta-amyloid przyspiesza pogorszenie funkcji poznawczych w obecności beta-amyloidu. Silniejszy, łagodzący wpływ beta-amyloidu na związek między beta-amyloidem a neurofizjologią wiązał się z poważniejszymi zaburzeniami funkcji poznawczych, zwłaszcza uwagi.

Odkrycia te powtórzono, wykorzystując obszar zainteresowania pozaskroniowy, a nie korę śródwęchową tau, co potwierdza wiarygodność wyników.

Na koniec w badaniu zbadano, czy zaobserwowane zmiany neurofizjologiczne mogą przewidywać późniejsze stadia choroby, szczególnie u osób z łagodnymi zaburzeniami poznawczymi (MCI) i możliwą chorobą Alzheimera.

Interaktywny wpływ Aβ i tau na aktywność pasma alfa u bezobjawowych uczestników był zgodny z niezależnymi obserwacjami osób z łagodnymi zaburzeniami poznawczymi (MCI) i możliwą chorobą Alzheimera, co sugeruje, że te wczesne zmiany związane z proteinopatią mogą służyć jako oznaki prognostyczne postępu choroby .

Odkrycie to podkreśla możliwość identyfikacji osób z grupy ryzyka na podstawie wczesnych wzorców neurofizjologicznych, zanim pojawią się objawy kliniczne.

Wnioski

Podsumowując, badanie to dotyczy synergistycznego wpływu Aβ i wczesnego tau na aktywność neurofizjologiczną kory mózgowej u osób bezobjawowych ze sporadyczną historią AD w rodzinie. Wyniki wykorzystujące MRI i pozytonową tomografię emisyjną wykazały, że złogi Aβ początkowo powodują wzrost fizjologicznej aktywności neuronów o wysokiej częstotliwości, podczas gdy akumulacja tau przesuwa tę aktywność w stronę wolniejszych częstotliwości. Ta zmiana odpowiada poznawczemu pogorszeniu uwagi i pamięci.

Obserwacje te potwierdzają hipotezę, że białka Aβ i tau oddziałują dynamicznie, w różny sposób wpływając na aktywność nerwową w trakcie postępu choroby Alzheimera, dostarczając cennych informacji dla przyszłych badań nad neurofizjologią związaną z chorobą Alzheimera i potencjalnymi biomarkerami.