Odkrywanie ich wieloaspektowej roli w chorobach zapalnych jelit i interakcjach z mikroflorą jelitową

W niedawnej recenzji opublikowanej w czasopiśmie Recenzje przyrodnicze dotyczące gastroenterologii i chorób wątroby, Naukowcy badają wieloaspektową rolę neutrofili w chorobie zapalnej jelit (IBD), podkreślając ich interakcje z mikrobiomem jelitowym.

Pobyt: Neutropenia: od choroby zapalnej jelit po mikrobiom jelitowy. Źródło obrazu: BioFoto / Shutterstock.com

tło

Choroba zapalna jelit, która obejmuje chorobę Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita grubego, wynika z czynników genetycznych, mikrobiologicznych i środowiskowych. Choroba zapalna jelit (IBD) często powstaje w wyniku mutacji powodujących utratę funkcji, co prowadzi do osłabienia wrodzonej odpowiedzi immunologicznej, zahamowania kontroli mikroflory, wtórnego zapalenia i uszkodzenia tkanek.

Neutrofile, niezbędne dla odporności wrodzonej, odgrywają kluczową rolę w zapaleniu jelit, zwłaszcza chorobie Leśniowskiego-Crohna. Jednakże te komórki zapalne były mniej badane niż inne komórki odpornościowe, takie jak komórki T. Dlatego potrzebne są dalsze badania, aby w pełni zrozumieć złożoną rolę neutrofili w IBD i ich interakcjach z mikroflorą jelitową.

Różnorodność i plastyczność neutrofili

W przeciwieństwie do wcześniejszych przekonań, że neutrofile są jednorodne, ostatnie badania ujawniły ich niezwykłą heterogeniczność i zdolności adaptacyjne zarówno w zdrowiu, jak i chorobie. Ta złożoność jest szczególnie widoczna w przypadku nieswoistego zapalenia jelit (IBD), gdzie neutrofile mają różnorodne fenotypy i funkcje. Odkrycia te podważają tradycyjny pogląd na neutrofile jako proste komórki przeciwdrobnoustrojowe, podkreślając ich rolę w modulowaniu odpowiedzi immunologicznych i interakcjach z mikroorganizmami.

Ostatnie postępy doprowadziły do ​​identyfikacji kilku podtypów neutrofili, w tym neutrofili o małej gęstości (LDN), neutrofili o normalnej gęstości (NDN) i neutrofili związanych z nowotworem (TAN). Jednak dokładne różnice funkcjonalne między tymi podtypami pozostają niejasne. Ponadto różne stany aktywacji i dojrzewania neutrofili oraz sposób, w jaki reagują one na lokalne środowisko tkankowe, dodają kolejną warstwę do ich złożoności.

Podwójna rola neutrofili w zapaleniu jelit

W zapaleniu jelit (IBD) neutrofile są niezbędne do obrony bariery jelitowej, ale także przyczyniają się do przewlekłego stanu zapalnego i uszkodzenia tkanek. Rekrutacja neutrofili do błony śluzowej jelit jest niezbędna do zwalczania patogenów, ale może prowadzić do naruszenia bariery nabłonkowej i zaostrzenia stanu zapalnego.

Neutrofile wzmacniają odpowiedź immunologiczną poprzez uwalnianie reaktywnych form tlenu (ROS), cytotoksycznych granulek i pułapek zewnątrzkomórkowych (NET). Procedury te, chociaż mają działanie antybakteryjne, mogą powodować znaczne uszkodzenie błony śluzowej. I odwrotnie, niektóre podzbiory neutrofili odgrywają rolę ochronną w chorobie zapalnej jelit (IBD), pomagając w naprawie tkanki i leczeniu stanu zapalnego.

Udział neutrofili w zapaleniu jelit (IBD) jest różny u poszczególnych pacjentów i zależy od predyspozycji genetycznych oraz lokalnych czynników środowiskowych. Zrozumienie tych efektów jest kluczem do opracowania terapii celowanych, które modulują funkcje neutrofili bez uszczerbku dla ich podstawowej roli.

Neutrofile, drobnoustroje i IBD

Ponad 350 genów podatności na nieswoiste zapalenie jelit (IBD) jest powiązanych z funkcjami neutrofilów, co podkreśla znaczenie tych komórek w rozwoju choroby, zwłaszcza w interakcjach gospodarz-mikrobiota. Te czynniki genetyczne wpływają na zachowanie neutrofili i skład mikroflory, podkreślając złożoną dynamikę interakcji mikroflora-neutrofile w nieswoistym zapaleniu jelit (IBD).

Zrozumienie złożonego związku między neutrofilami, mikroflorą jelitową i chorobą zapalną jelit ma kluczowe znaczenie dla opracowania nowych strategii terapeutycznych. Ukierunkowując tę ​​interakcję, możliwe będzie zaspokojenie niezaspokojonych potrzeb medycznych w leczeniu IBD poprzez zaoferowanie skuteczniejszego i spersonalizowanego podejścia.

Neutrofile odgrywają kluczową rolę w utrzymaniu homeostazy jelitowej poprzez równoważenie mikroflory jelitowej, otaczanie mikroorganizmów komensalnych podczas zapalenia i kontrolowanie populacji drobnoustrojów. Rekrutacja neutrofili do błony śluzowej jelit, która zależy od receptorów chemotaksji, takich jak receptor chemokin 2 CXC Motif (CXCR2) i cytokin, takich jak interleukina 17 (IL-17), jest niezbędna do osiągnięcia tej równowagi. Warto zauważyć, że neutrofile wytwarzają interleukinę 22, która zwiększa ich rolę w powstrzymywaniu bakterii i wspomaganiu regeneracji nabłonka podczas zapalenia jelita grubego.

Przewlekły naciek neutrofilów podczas długotrwałego stanu zapalnego może znacząco zmienić środowisko jelitowe. Uwalniane przez nie ROS tworzą sprzyjające środowisko dla chorób, m.in Bakterie jelitowe Klasyfikować.

Granulki neutrofilów uwalniają peptydy przeciwdrobnoustrojowe (AMP), które oddziałują z mikroorganizmami, zmieniając lokalną odporność i wpływając na skład mikroflory. Mechanizmy te stanowią część „odporności troficznej” organizmu, w ramach której neutrofile regulują biodostępność niezbędnych mikroelementów, aby przeciwdziałać wzrostowi różnych gatunków bakterii.

Regulacja funkcji neutrofilów przez mikroorganizmy

W normalnych warunkach mikroorganizmy wywierają znaczący wpływ na funkcje neutrofili, wpływając na ich rozwój, rekrutację, aktywację i dojrzewanie. Zależność ta staje się widoczna w stanach zapalnych, takich jak nieswoiste zapalenie jelit (IBD), gdzie nasilają się bezpośrednie interakcje pomiędzy mikroorganizmami i komórkami odpornościowymi.

Drobnoustroje mają bezpośredni wpływ na produkcję neutrofili w szpiku kostnym. Czynniki pochodzące od mikroflory, w tym ligandy receptorów Toll-like (TLR) i białka zawierające domeny oligomeryzacji wiążące nukleotydy (NOD), przemieszczają się z jelit do szpiku kostnego, wpływając w ten sposób na mielopoezę. Oś jelitowo-szpikowa pokazuje zasadniczą rolę mikroflory w regulacji produkcji komórek odpornościowych.

Mikroorganizmy wpływają również na aktywację i dojrzewanie neutrofili. W różnych modelach eksperymentalnych wykazano, że zmiany w różnorodności drobnoustrojów wpływają na rekrutację i reakcję neutrofili.

Na przykład neutrofile mogą selektywnie reagować na różne lipopolisacharydy bakteryjne (LPS), wpływając na ich proces NETosis. Dodatkowo takie jak probiotyki Lactobacillus rhamnosus Stwierdzono, że szczep GG hamuje aktywację neutrofilów, wykazując zdolność czynników pochodzenia ksenobiotycznego do modulowania funkcji neutrofili.

Krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (SCFA), takie jak propionian, octan i maślan, odgrywają ważną rolę w wpływaniu na odpowiedź immunologiczną, w tym odpowiedź neutrofilów. Metabolity te wpływają na apoptozę neutrofilów, wytwarzanie reaktywnych form tlenu (ROS) i aktywność fagocytarną. Inne metabolity pochodzące z mikroflory, w tym kwasy żółciowe i induktory tryptofanu, modyfikują środowisko jelitowe, pośrednio wpływając na rekrutację i aktywację neutrofili.