Mutacje w wielofunkcyjnym układzie genów prowadzą do podwójnego trafienia Domena

Mutacje w genie powiązanym z autyzmem utrudniają wydłużanie łańcuchów aminokwasów, elementów budulcowych białek, co stanowi nową formę Zostań Ona sugeruje. Odkrycie może pomóc wyjaśnić, dlaczego neurony u osób z mutacjami rosną mniej i mają krótsze dendryty – struktury przypominające gałęzie, które odbierają sygnały z innych komórek.

Produkcja białka składa się z trzech etapów: inicjacji, elongacji i terminacji. Kilka form autyzmu wiąże się z problemami na pierwszym etapie, czyli zaburzeniem syntezy białek. Pojawiające się dowody sugerują, że mogą również przyczyniać się do tego problemy z wydłużaniem białek.

„Prawdopodobnie poziom wydłużenia neuronów podlega większej regulacji, niż wcześniej przypuszczałem” – mówi główny badacz. Eryk Klandyrektor Centrum Neuronauki na Uniwersytecie Nowojorskim w Nowym Jorku.

Liczne mutacje w EEF1A2Jest to czynnik wydłużający specyficzny dla komórek nerwowych i powiązany z autyzmem, epilepsją i opóźnionym rozwojem układu nerwowego. Białko zazwyczaj pełni dwie funkcje: transportuje cząsteczki zwane transferowym RNA (tRNA) do miejsc syntezy białek i składa się z włókien aktynowych, głównego białka cytoszkieletu, w większe wiązki.

Badanie wykazało, że w przeciwieństwie do typowego białka, zmutowany EEF1A2 rozszczepia się na tRNA. Rezultatem jest niedobór tRNA, co z kolei utrudnia wzrost łańcuchów aminokwasów. Podobnie jak opuszczony budynek w trakcie budowy, produkcja białka zatrzymuje się bez tych cząsteczek. Mutacje zmniejszają również zdolność EEF1A2 do agregacji aktyny.

„To naprawdę dobra praca, rzucająca światło na mechanizmy mutacji EEF1A2” – mówi. Daniela Romaosa Sanjurjo, stażysta podoktorski w Instytucie Badań nad Zdrowiem w Santiago de Compostela w Hiszpanii, który nie był zaangażowany w badania. Gen stał się „gorącym punktem badawczym” – dodaje, ponieważ synteza białek i przebudowa aktyny odgrywają kluczową rolę w rozwoju układu nerwowego i nowotworach.

KLan i jego współpracownicy zaprojektowali neurony myszy tak, aby wyrażały dwie kopie EEF1A2, jedną kopię lub żadnych kopii. W każdej linii komórkowej dochodziło do nadekspresji typowego EEF1A2 lub jednej z trzech zmutowanych wersji białka.

Neurony niosące zmutowany EEF1A2 wyhodowały mniej krótszych dendrytów z mniejszą liczbą rozgałęzień niż komórki kontrolne. We wszystkich liniach – włączając komórki z dwiema działającymi kopiami genu – nadekspresja zmutowanych białek prowadziła do hamowania syntezy białek. Wynik ten sugeruje, że wada neurologiczna jest spowodowana toksycznym działaniem zmutowanego białka, a nie niedoborem EEF1A2. Wyniki opublikowano w zeszłym miesiącu w Postępowanie Narodowej Akademii Nauk.

Naukowcy odkryli, że wydłużanie białek i składanie aktyny – kolejny kluczowy proces tworzenia dendrytów – zostało zakłócone w komórkach nerek zawierających zmutowane białko. „To zadanie dwutorowe” – mówi badacz. Muhannad Muhammadabsolwent w laboratorium Klanu.

Każde z tych zaburzeń może prowadzić do dysfunkcji neuronów, dodaje Romaos Sanjurjo. Nie jest jednak jasne, czy oba odgrywają rolę w wyjaśnieniu występowania krótszych i rzadszych dendrytów.

„Jest jeszcze wiele rzeczy, które musimy rozwiązać” – mówi. Froilan Calderon de Anda, kierownik Grupy Badawczej Rozwoju Neuronów w Uniwersyteckim Centrum Medycznym Hamburg-Eppendorf w Niemczech, który nie był zaangażowany w badanie. „Ale dodają elementy do układanki. To piękny rękopis”.

IKlan i Mohamed zwracają uwagę, że zaburzona elongacja może szczególnie utrudniać ekspresję długich genów, które występują częściej w neuronach niż w innych typach komórek. Jest to zgodne z A Zostań Co ujawniło mniej wydajną translację pełnej długości wariantów białkowych genów związanych z autyzmem.

Naukowcy twierdzą, że mniejsza ilość białek – w połączeniu ze zmianami w cytoszkielecie komórki – może osłabić zdolność synaps do zmian w czasie. Koordynując syntezę białek i przebudowę aktyny w dendrytach, EEF1A2 promuje plastyczność synaptyczną, Wyniki wcześniejszych badań wykazały. Warianty mogą zakłócać ten proces, który często jest osłabiony w autyzmie.

Nowe odkrycia wskazują, że zaburzenia w syntezie białek są „kluczowym czynnikiem w zaburzeniach neurorozwojowych” – mówi Calderón de Anda. Dodaje, że potrzebne są dalsze badania, „aby ustalić te hipotezy, ale jest to dobry punkt wyjścia, torujący drogę do dalszych eksperymentów”.

Naukowcy wykorzystują obecnie technologię CRISPR do projektowania mutacji w neuronach pochodzących z komórek macierzystych. Analizując aktywne rybosomy, struktury, w których zachodzi synteza białek, mają nadzieję zidentyfikować konkretne białka, na które wpływają mutacje. „W następnym artykule będziemy mieli więcej odpowiedzi” – mówi Klann.

Zacytuj ten artykuł: https://doi.org/10.53053/YCKM1629