Wysoka zachorowalność i śmiertelność zaobserwowana w długoterminowym badaniu choroby Pompego u dzieci

Nowe badanie obserwacyjne wyszczególniło długoterminowe wyniki dla jednej z największych kohort pacjentów z klasyczną chorobą Pompego (IOPD), najcięższą postacią choroby Pompego.

Wyniki opublikowane w Europejski Dziennik NeurologiiPacjenci wykazywali wysoką długoterminową zachorowalność i śmiertelność, z wtórnymi spadkami funkcji mięśni i układu oddechowego.

„Ta niższa skuteczność wydaje się być wieloczynnikowa, co podkreśla znaczenie opracowania nowych podejść terapeutycznych ukierunkowanych na różne aspekty patogenezy” – piszą autorzy.

Choroba Pompego jest rzadką postępującą miopatią metaboliczną o różnych fenotypach klinicznych w zależności od wieku zachorowania i tempa progresji.

Autorzy wyjaśniają, że u pacjentów z klasyczną IOPD często rozwija się kardiomiopatia przerostowa i hipotonia przed ukończeniem 1. roku życia, podczas gdy „w badaniach historii naturalnej mediana wieku zgonów z powodu niewydolności serca i układu oddechowego wynosi 6-9 miesięcy”. Szacuje się, że około 1 na 100 000 osób będzie miało IOPD.

Od 2004 r. we Francji dostępna jest enzymatyczna terapia zastępcza (ERT) z rekombinowanym ludzkim kwasem lizosomalnym (rh) w leczeniu choroby Pompego. Wykazano, że w przypadku IOPD leczenie „znacznie wydłuża przeżycie poprzez zmniejszenie uszkodzeń mięśni i serca”.

Aby lepiej zrozumieć długoterminową skuteczność ERT u pacjentów z klasycznym IOPD, naukowcy przeanalizowali dane od 64 osób, u których zdiagnozowano tę chorobę w latach 2004-2020 we Francji.

W momencie rozpoznania (średni wiek 4 miesiące) wszyscy pacjenci mieli kardiomiopatię, a 92% miało ciężką hipotonię.

Analizy ujawniły:

• Leczenie terapią reparatywną rozpoczęto u 50 (78%) pacjentów, a następnie przerwano z powodu nieskuteczności u 10 (21%).
• 37 (58%) pacjentów zmarło podczas obserwacji, w tym wszyscy nieleczeni i przerwani ERT pacjenci oraz dodatkowych 13 pacjentów
• Śmiertelność była najwyższa w pierwszych trzech latach życia i po ukończeniu dwunastego roku życia
• Utrzymywanie się kardiomiopatii podczas obserwacji i/lub obecność niewydolności serca były istotnie związane ze zwiększonym ryzykiem zgonu
• CRIM-ujemne immunoreaktywności przypadków (n = 16, 26%) nie były związane ze zwiększoną śmiertelnością, prawdopodobnie dlatego, że protokoły immunomodulacji zapobiegają pojawianiu się wysokich mian przeciwciał anty-ERT.
• Oprócz przeżycia, u większości osób, które przeżyły, wykazano spadek skuteczności ERT po 6 roku życia z postępującym spadkiem funkcji motorycznych i płuc.

Informacje o pacjentach uzyskano z francuskich centrów eksperckich ds. rzadkich chorób. Osiem osób miało wcześniejszy przypadek klasycznej IOPD w swoich rodzinach. W przypadku osób z rodzinną historią choroby mediana wieku w momencie rozpoznania była wczesna, a mediana wieku rozpoczęcia leczenia zaawansowana w porównaniu z osobami bez historii rodzinnej.

Zgłaszany wysoki wskaźnik śmiertelności, zdaniem autorów, podkreśla fakt, że klasyczna IOPD pozostaje poważną chorobą pomimo znacznych postępów terapeutycznych, jakie poczyniono w ciągu ostatnich dwóch dekad.

Ponadto „ewolucja śmiertelności wydaje się przebiegać w trzech fazach, z najwyższą śmiertelnością w ciągu pierwszych trzech lat życia (połowa pacjentów zmarła w tym okresie w naszym badaniu), po których następuje stosunkowo stabilny okres od trzech do dwunastu lat. roku życia (średnia śmiertelność wynosi około 50%), a wreszcie z nowym wzrostem śmiertelności po dwunastym roku życia”.

Około 30% pacjentów z klasyczną IOPD leczonych ERT i badanych było głuchych, co wskazuje na utrzymujące się upośledzenie słuchu pomimo ERT. Typ czuciowo-nerwowy jest najczęstszym rodzajem ubytku słuchu w klasycznym IOPD.

„Głównymi ustaleniami naszego badania były wyższe długoterminowe wskaźniki śmiertelności i zachorowalności, po początkowej poprawie dzięki ERT, [and] Wtórny spadek funkcji mięśni i układu oddechowego” – stwierdzili autorzy.

„Ten spadek skuteczności w czasie wydaje się być wieloczynnikowy, w tym ograniczona dyfuzja ERT do komórek mięśniowych i ośrodkowego układu nerwowego, masowa akumulacja autofagii, odpowiedź immunologiczna na ERT i inne wciąż nieznane czynniki. Podkreśla to znaczenie opracowania nowych podejść terapeutycznych ukierunkowanych na różne aspekty patogenezy i poprawy długoterminowych wyników.

odniesienie

Tardieu M, Cudejko C, Cano A i in. Długoterminowa obserwacja 64 dzieci z klasyczną chorobą Pompego od 2004 roku: francuskie badanie obserwacyjne w świecie rzeczywistym. Eur J Neurol. Opublikowano w Internecie 26 maja 2023 r. doi: 10.1111 / ene.15894