Harvard Neuroscientist zdobywa główną nagrodę za pracę nad plastycznością mózgu – Harvard Gazette

Neurobiolog z Harvard Medical School Michaela Greenberga wygrał Nagroda Mózgu 2023 Za wieloletnie badania nad plastycznością mózgu: zdolnością narządu do zmiany, adaptacji i uczenia się w czasie.

Greenberg, profesor neurobiologii w Instytucie Blavatnik w HMS, Christine Holt, profesor neuronauki rozwojowej na Uniwersytecie w Cambridge oraz Erin Schumann, dyrektor Instytutu Badań nad Mózgiem Maxa Plancka, dzielą się nagrodą.

Łącznie trzej naukowcy poczynili znaczne postępy w odkrywaniu mechanizmów komórkowych i molekularnych, które umożliwiają mózgowi restrukturyzację w odpowiedzi na bodźce zewnętrzne, gdy adaptuje się, uczy się, a nawet dochodzi do siebie po urazie.

Nagroda Mózgu, uważana za najważniejszą na świecie nagrodę za badania nad mózgiem, obejmuje około 1,3 miliona euro do podziału między trzech laureatów. Nagroda jest przyznawana corocznie przez Duńską Fundację Lundbecka naukowcom, którzy dokonali oryginalnych i bardzo wpływowych odkryć w badaniach nad mózgiem.

Badania Greenberga koncentrują się na zrozumieniu, w jaki sposób mózg reaguje na sygnały ze świata zewnętrznego, aby modulować aktywność genów, które sprawiają, że białka są niezbędne dla plastyczności mózgu. W trakcie swojej kariery Greenberg zagłębiał się w szczegóły tego procesu, wyjaśniając tożsamości, role i relacje między różnymi zaangażowanymi genami, białkami i cząsteczkami.

„To, że nasze doświadczenia zmysłowe kształtują strukturę i funkcję mózgu, jest jednym z głębokich odkryć w dziedzinie neuronauki XX wieku” – powiedział. Dawid Genty, Kierownik Zakładu Neuronauki w HMS. „Praca Mike’a, która obejmuje XXI wiek, pokazała, w jaki sposób ta podstawowa cecha funkcjonowania mózgu jest osiągana na poziomie molekularnym, komórkowym i obwodów”.

Plastyczność mózgu, czyli zdolność mózgu do przebudowywania się w odpowiedzi na nowe informacje przez całe życie, jest cechą definiującą mózg. Niezbędny dla zdolności narządu do funkcjonowania przez wiele dziesięcioleci oraz do odzyskania lub przywrócenia funkcji po uszkodzeniu.

Aby osiągnąć ten wyczyn, mózg musi stale tworzyć nowe obwody neuronowe i modyfikować istniejące, gdy napotyka informacje ze środowiska. Ten wysoce złożony i dynamiczny proces wymaga od mózgu starannej regulacji dużej liczby cząsteczek, które komunikują się w szlakach sygnałowych i tworzą komórkową podstawę uczenia się i zapamiętywania.

Przez całą swoją karierę Greenberg badał rolę genów w tym procesie – jak współdziałają one z doświadczeniami życiowymi i zewnętrznymi wskazówkami, aby wspierać rozwój mózgu i zapewnić, że mózg pozostaje elastyczny lub plastyczny w miarę upływu czasu.

Eleganckie badania Mike’a podkreślają siłę fundamentalnych odkryć jako podstawowego paliwa postępu naukowego. Jego imponujące osiągnięcia, do których należy teraz ta niezwykła nagroda, pokazują, jak wiele jest możliwe, gdy badacze niezachwianie podążają za swoją naukową ciekawością i pasją” – powiedział HMS Dean George Q. Daley.

Zbieżność wizji

Greenberg i współpracownicy Holt i Schumann badają różne aspekty produkcji białek w kontekście plastyczności mózgu.

Badania Holta koncentrują się na układzie wzrokowym kręgowców – w szczególności na neuronach, które biegną od oka do mózgu – aby zrozumieć, w jaki sposób połączenia nerwowe w mózgu są tworzone i utrzymywane w czasie. Wykazali, że białka muszą być wytwarzane i rozkładane lokalnie, aby kierować wzrostem komórek czopków potrzebnych do widzenia. Stałe dostarczanie domowych białek jest również wymagane do utrzymania aksonów — długich włókien, które przenoszą informacje w dół komórek nerwowych. Praca Holta rzuca światło na to, jak powstają połączenia neuronowe i jak aksony są utrzymywane przez całe życie.

Schumann interesuje się procesami, które kontrolują wytwarzanie i degradację białek w strukturach neuronalnych daleko od ciała komórki, w tym w aksonach i dendrytach, które rozgałęziają się do synaps. Wykazali, że neurony mają zlokalizowaną maszynerię komórkową – czyli rybosomy i proteasomy – w swoich aksonach i dendrytach. Wykazali również, że białka wytwarzane w dendrytach są niezbędne dla plastyczności synaptycznej i ujawnili szczegóły molekularne zaangażowanego mRNA i rybosomów. Jej laboratorium opracowało nowe narzędzia do klasyfikowania, oczyszczania, identyfikacji i wizualizacji nowo wytworzonych białek w neuronach i innych komórkach.

„Wspólnie laureaci nagrody Brain Prize 2023 dokonali pionierskich odkryć, pokazując, jak stymulować syntezę nowych białek w różnych częściach neuronów, kierując w ten sposób rozwojem i plastycznością mózgu w sposób, który wpływa na nasze zachowanie przez całe życie” – powiedział profesor Richard Morris. Neurobiolog na Uniwersytecie w Edynburgu i przewodniczący komisji selekcyjnej.

Dla białek i plastyczności

Jako badacz z tytułem doktora w laboratorium Edwarda Ziffa, profesora biochemii i neuronauki w New York University School of Medicine, Greenberg rozpoczął od badania zmian genetycznych zachodzących w komórce ssaków, gdy jest ona stymulowana z zewnątrz. Odkrył, że w ciągu kilku minut od stymulacji komórka zaczyna wyrażać A zwany gen c-fosco z kolei promuje produkcję białka wiążącego Fos.

Okazało się to godnym uwagi znaleziskiem.

„Pomysł, że zmiany w ekspresji genów mogą zostać wywołane w tak szybkiej skali czasowej, był zmianą paradygmatu, która zapoczątkowała nową erę w neurobiologii” – napisała Emily Osterwell, profesor neurobiologii molekularnej na Uniwersytecie w Edynburgu, w komentarzu na temat praca. spośród trzech zwycięzców.

Greenberg kontynuował tego typu badania jako adiunkt w HMS. Warto zauważyć, że ustanowił a Związek między neuroprzekaźnikami – chemiczne przekaźniki, które przepływają z jednej komórki nerwowej do drugiej – i zmieniają aktywność genów. Opisał kaskadę sygnalizacyjną, która rozpoczyna się wraz z uwolnieniem neuroprzekaźników i prowadzi do gwałtownego wzrostu poziomu wapnia w neuronach odbierających wiadomość. Ten napływ wapnia aktywuje komórki nerwowe c-fos i inne geny, które wytwarzają białka, które z kolei inicjują dalsze przekazywanie sygnałów.

Greenberg przeszedł do pełnej identyfikacji szlaków sygnałowych wykorzystywanych przez neuroprzekaźniki do aktywacji genów i zidentyfikowania konkretnych zaangażowanych białek. Prace innych laboratoriów sugerują, że jedno z tych białek, CREB, jest ważnym mediatorem pamięci długotrwałej. Opierając się na pracy Greenberga, naukowcy zidentyfikowali również setki bodźców, które wyzwalają produkcję Fos w mózgu podczas różnych zachowań, demonstrując wszechobecność tego białka i jego znaczenie dla funkcjonowania mózgu.

Greenberg pracuje obecnie nad dalszym scharakteryzowaniem produktów genów, które są kontrolowane przez aktywność neuronów, w tym nad interakcjami tych produktów genów. Na przykład dowiedział się, że Fos współpracuje z innym białkiem, NPAS4, regulując ekspresję pewnych genów poprzez modulowanie sygnałów włączania i wyłączania w neuronach w odpowiedzi na bodźce. Nasze odkrycia oferują możliwy nowy mechanizm długoterminowej plastyczności mózgu, który może leżeć u podstaw asocjacyjnego uczenia się i nawigacji przestrzennej. Wykazano również, że Fos odgrywa rolę w przebudowie materiału genetycznego w komórkach w połączeniu z kompleksem białkowym zwanym BAF, który odgrywa rolę w zaburzeniach neurorozwojowych, takich jak autyzm.

Wysiłki Greenberga dostarczyły wglądu w mechanizmy, za pomocą których geny związane z aktywnością kontrolują dojrzewanie, przycinanie i stabilność synaps – maleńkich luk, w których komórki nerwowe łączą się i komunikują. Greenberg powiązał programy transkrypcji genów, które badał, z kluczowymi aspektami zależnego od doświadczenia dojrzewania i plastyczności mózgu, w tym tworzenia wspomnień zależnych od kontekstu i plastyczności układu wzrokowego podczas rozwoju. Jego praca rzuca światło na źródła zaburzeń, w których zaburzone są mechanizmy plastyczności neuronów.

Badania Greenberga zaowocowały również ważnymi postępami technicznymi. Jego odkrycie indukcji Fos dostarczyło naukowcom narzędzia, które jest obecnie szeroko stosowane do identyfikacji neuronów i obwodów neuronowych, które pośredniczą w zachowaniu. Jego odkrycia doprowadziły również do innowacyjnych sposobów pułapkowania tych neuronów w celu oceny ich funkcji w obwodach neuronowych oraz nowych strategii dokonywania szczegółowych obserwacji na temat cząsteczek i mechanizmów, które pośredniczą w uczeniu się, pamięci i zachowaniu.

„Dla mnie jest to zwieńczenie 40-letnich poszukiwań mających na celu zrozumienie, w jaki sposób nasze doświadczenia sensoryczne wpływają na genom neuronów, regulując dojrzewanie i plastyczność mózgu, które leżą u podstaw pamięci długoterminowej, oraz w jaki sposób te procesy przebiegają nieprawidłowo w zaburzeniach układu nerwowego. – powiedział Greenberg.

Greenberg uzyskał tytuł licencjata z chemii na Uniwersytecie Wesleyan, a doktorat uzyskał na Uniwersytecie Rockefellera. Po studiach podoktoranckich na New York University został adiunktem na Wydziale Mikrobiologii i Genetyki Molekularnej w HMS, a następnie dyrektorem FM Kirby Center for Neuroscience w Bostońskim Szpitalu Dziecięcym. W 2008 roku został szefem neurobiologii w HMS, stanowisko to piastował przez 14 lat.

Greenberg jest członkiem Amerykańskiej Akademii Sztuki i Nauki, Narodowej Akademii Nauk i Narodowej Akademii Medycznej. Otrzymał wiele innych nagród, w tym McKnight Award for Technological Advancement in Neuroscience, 2015 Gruber Award in Neuroscience oraz Ralph W.

Fundacja Lundbecka corocznie od 2011 r. przyznaje nagrodę Brain Prize. Zwycięzcy są wybierani przez panel dziewięciu wiodących neurologów z całego świata, posiadających doświadczenie w różnych dyscyplinach neuronauki.