Badanie bada skojarzoną potrójną immunoterapię

Houston – badacze w Centrum Onkologiczne MD Anderson University of Texas Odkryj powieść Immunoterapia kombinacja, ukierunkowana na punkty kontrolne zarówno w komórkach T, jak i komórkach supresorowych szpiku kostnego, co z powodzeniem przeprogramowało mikrośrodowisko immunologiczne guza (TIME) i znacznie poprawiło odpowiedzi przeciwnowotworowe w przedklinicznych modelach Rak trzustki.

W tym badaniu opublikowanym dzisiaj w rak naturyW tym badaniu naukowcy wykorzystali kompleksowe immunofenotypowanie mysiego i ludzkiego raka trzustki, aby systematycznie identyfikować mechanizmy oporności na immunoterapię i badać potencjalne cele terapeutyczne. Odkryli, że zneutralizowanie kilku różnych mechanizmów immunosupresyjnych przez TIME znacząco poprawiło wskaźniki przeżywalności w modelach in vitro, co sugeruje potencjalną opcję leczenia tego notorycznie śmiertelnego i niereagującego raka.

„Ta potrójna terapia skojarzona doprowadziła do bezprecedensowej odpowiedzi na leczenie w naszych modelach” – powiedział autor korespondencji. Ronald DiPenio, lekarz medycynyPan Biologia raka. Przeważał pogląd, że immunoterapia nie wpływa na raka trzustki, ale to badanie przedkliniczne pokazuje, że może on być podatny na prawidłową terapię skojarzoną. Co więcej, obecność tych celów w próbkach ludzkiego raka trzustki stwarza ekscytującą możliwość, że takie kombinacje terapeutyczne mogą pewnego dnia pomóc naszym pacjentom”.

Rak trzustki jest jedną z głównych przyczyn zgonów z powodu raka w Stanach Zjednoczonych, po części dlatego, że 80% przypadków diagnozuje się w zaawansowanym stadium. Rak trzustki jest również uważany za „nieimmunogenny”, co oznacza, że ​​nie reaguje na powszechnie stosowane antagonisty anty-PD-1 i CTLA-4. Inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego. Było to częściowo spowodowane warunkami immunosupresyjnymi w tamtym czasie, ale mechanizmy leżące u podstaw tej oporności nie są w pełni poznane.

Naukowcy wykorzystali wielowymiarowe immunofenotypowanie i sekwencjonowanie RNA pojedynczych komórek, aby zbadać wpływ różnych immunoterapii na czas. Zidentyfikowali specyficzne białka immunologicznego punktu kontrolnego, 41BB i LAG, które ulegały silnej ekspresji w wyczerpanych limfocytach T.

Badając przeciwciała ukierunkowane na te punkty kontrolne, naukowcy zaobserwowali, że modele leczone razem anty-41BB i anty-LAG3 miały wolniejszy postęp nowotworu, wyższy poziom przeciwnowotworowych markerów odpornościowych i znacznie lepsze wskaźniki przeżywalności w porównaniu z leczeniem samymi przeciwciałami lub w połączeniu. Zazdrosny. Inhibitory punktów kontrolnych. Warto zauważyć, że te badania przedkliniczne wiernie odzwierciedlały dane dotyczące ludzi pod względem braku skuteczności terapii anty-PD1 lub anty-CTLA-4.

Autorzy potwierdzili również, że te dwa cele terapeutyczne są obecne w próbkach ludzkiego raka trzustki, przy czym 81% i 93% analizowanych pacjentów miało komórki T z ekspresją odpowiednio 41BB i LAG3.

Ponieważ ta kombinacja podwójnej terapii nie doprowadziła do całkowitego wyeliminowania istniejących guzów, naukowcy zbadali również próby przeprogramowania CZASU w celu zwiększenia wrażliwości guzów na immunoterapię. Na początku badania TIME zawierał liczne komórki supresyjne pochodzenia szpikowego (MDSC) wykazujące ekspresję CXCR2, białka związanego z rekrutacją komórek immunosupresyjnych. Samo hamowanie CXCR2 zmniejszyło migrację MDSC i zapobiegło wzrostowi guza, ale nie było lekarstwem. To skłoniło badaczy do rozważenia kombinacji ukierunkowanej na 41BB, LAG3 i CXCR2.

To właśnie ta potrójna kombinacja doprowadziła do całkowitej regresji guza i poprawy całkowitego przeżycia w 90% modeli przedklinicznych. W bardziej rygorystycznym modelu laboratoryjnym, w którym rozwija się wiele samoistnie powstających guzów o większej oporności na leczenie, połączenie osiągnęło całkowitą regresję guza w > 20% przypadków.

„To zachęcające wyniki, zwłaszcza biorąc pod uwagę brak skutecznych opcji immunoterapii raka trzustki” – powiedział DiPenio. Celując w wiele synergistycznych mechanizmów, które utrudniają odpowiedź immunologiczną, możemy dać komórkom T szansę walki w walce z tymi nowotworami. Oczywiście wciąż musimy zobaczyć, jak ta kombinacja przekłada się na bezpieczny i skuteczny schemat leczenia w klinice, i zapraszamy innych badaczy do wykorzystania tych odkryć. Jesteśmy optymistami, że rak trzustki i, miejmy nadzieję, inne nowotwory nieimmunogenne, będą ostatecznie podatne na skojarzoną immunoterapię”.

Autorzy zwracają uwagę, że te środki immunoterapeutyczne przechodzą obecnie badania kliniczne jako monoterapie, co wskazuje na potencjalne możliwości szybkiego przełożenia tego trio na badania kliniczne.

Ta praca była wspierana przez National Institutes of Health/National Cancer Institute (P01 CA117969, RO1CA240526, RO1CA236864, R01CA231349, R01CA220236, P50CA221707), Fundację Elsa U. Pardee, Advanced Scholar Program MD Anderson, Eleanor Russo Research Fund oraz Ralph Lovis Family Foundation Charity, Somerset Run Cultural and Charitable Club, New Jersey Health Foundation, Sheikh Ahmed bin Zayed Al Nahyan Center for Pancreatic Cancer Research oraz MD Anderson. Moon shot raka trzustki^®. Pełną listę współpracujących autorów i ich ujawnienia można znaleźć w pełnej wersji artykułu tutaj.

– 30 –