Badanie ujawnia TBX20 jako bioregulator do bezpośredniego przeprogramowania ludzkiego serca

Serca ssaków praktycznie nie mają po urodzeniu zdolności do wzrostu nowych kardiomiocytów, zwanych kardiomiocytami. Tak więc martwa tkanka po zawale serca dorosłego nie jest naprawiana nowymi kardiomiocytami. Zamiast tego zostaje zastąpiona tkanką bliznowatą, która upośledza pompowanie serca i często prowadzi do niewydolności serca.

Jedną z obiecujących strategii ponownego zasiedlania uszkodzonych kardiomiocytów jest bezpośrednie przeprogramowanie serca fibroblastów na kardiomiocyty. W artykule opublikowanym w Obrót, z Uniwersytetu Alabama w Birmingham, naukowcy dr Yang Zhou. oraz dr Rui Lu. TBX20 jako główny czynnik transkrypcyjny, którego brakuje w istniejących koktajlach bezpośredniego przeprogramowania serca ludzkich fibroblastów.

Powiedzieli, że dodanie TBX20 do koktajlu reprogramującego MGT 133 promowało przeprogramowanie serca i aktywację genów związanych z kurczliwością serca, dojrzewaniem i lokalizacją komorową kardiomiocytu. Mechanicznie odkryli, że TBX20 współdziała z czynnikami przeprogramowania MGT w wzmacniaczach genów serca, powodując silną aktywację genów docelowych.

Nasze badanie podkreśla nieudokumentowaną rolę TBX20 jako bioregulatora do bezpośredniego przeprogramowania ludzkiego serca. Poprawa wydajności i jakości bezpośredniego przeprogramowania serca z ludzkich fibroblastów jest kluczowym krokiem w przekładzie klinicznym tej techniki”.

dr Yang Zhou, badacz, Liga Państw Arabskich

Ważnym obszarem do przyszłych badań, mówi Zhou, jest testowanie TBX20 in vivo pod kątem bezpośredniego przeprogramowania.

Obecne koktajle bezpośredniego przeprogramowania ludzkich fibroblastów charakteryzują się niską wydajnością i niewystarczającą produkcją funkcjonalnych kardiomiocytów. Badacze z UAB zidentyfikowali TBX20 jako najbardziej niedoekspresowany czynnik, gdy porównali kardiomiocyty indukowane fibroblastami z obecnym koktajlem w porównaniu z kardiomiocytami funkcjonalnymi. Dodanie TBX20 promowało przeprogramowanie serca, co widać w aktywacji genów serca związanych ze strukturą sarkomerów, kanałami jonowymi i kurczliwością serca. Sarkomery to najmniejsza funkcjonalna jednostka mięśnia poprzecznie prążkowanego.

Fibroblasty ludzkiego serca w komorze będą głównym celem oceny przeprogramowania in vivo. Zhou i współpracownicy wykazali, że TBX20 ma zasadnicze znaczenie w przeprogramowaniu tych fibroblastów w indukowane kardiomiocyty, co wskazuje na potencjał terapeutyczny TBX20.

Szczegółowo, TBX20 aktywuje geny głównie na późnym etapie przeprogramowania, zwiększając napływ wapnia, kurczliwość i funkcję mitochondriów w indukowanych kardiomiocytach. Mitochondria są źródłem energii dla skurczów mięśnia sercowego. TBX20 wydaje się pomagać mitochondriom indukowalnych kardiomiocytów w przestawieniu się na oddychanie podobne do kardiomiocytów dorosłych.

Pod względem mechanicznym naukowcy z ABB University odkryli, że TBX20 wiąże się z promotorami genów serca i aktywuje je. Wzmacniacz to krótki element regulacyjny na DNA, który może wiązać białka aktywatora w celu zainicjowania transkrypcji lub zwiększenia transkrypcji określonego docelowego genu. Transkrypcja to produkcja mRNA przepisywanego z kodującego białko genu DNA. Wzmacniacze często działają w pewnej odległości od swojego celu genetycznego.

Zhou i współpracownicy odkryli, że ten wzmacniacz, który wiąże się z TBX20, wymaga wszystkich trzech czynników koktajlu MGT, aby pomóc w aktywacji genów serca. Sama TBX20 nie była wystarczająca do wywołania transformacji losu komórek serca; Pominięcie któregokolwiek z trzech czynników MGT znacznie zmniejszyło skuteczność przeprogramowania.

„Razem nasze odkrycia pokazują, że TBX20 wymaga nienaruszonych czynników MGT do promowania bezpośredniego przeprogramowania i aktywacji genów serca, i wspierają ideę, że bezpośrednie przeprogramowanie serca jest procesem regulowanym synergicznie przez wiele czynników” – powiedział Zhou.

Określenie sekwencjonowania pojedynczych komórek RNA zidentyfikowało dwie główne grupy komórek po przeprogramowaniu za pomocą TBX20. Jeden z indukowanych kardiomiocytów został przeprogramowany, ale druga grupa została przeprogramowana tylko częściowo. Grupa przeprogramowanych kardiomiocytów miała profile ekspresji genów podobne do kardiomiocytów komorowych.

W UAB Zhou jest adiunktem na Wydziale Inżynierii Biomedycznej, a Lu jest adiunktem na Wydziale Medycyny na Wydziale Hematologii i Onkologii.