Hormon z komórek tłuszczowych hamuje guzy wątroby u myszy

Nowe badanie pokazuje, że hormon wydzielany przez komórki tłuszczowe może ograniczać wzrost guzów wątroby u myszy.

Odkrycia potwierdzają słuszność koncepcji opracowywania metod leczenia raka wątrobowokomórkowego, najczęstszej postaci raka wątroby.

Jiandi Lin i jego zespół wykorzystują myszy jako model do badania, w jaki sposób NASH wpływa na zmiany molekularne i komórkowe oraz w jaki sposób zmiany te w konsekwencji prowadzą do rozwoju choroby. Chociaż na początku jest stosunkowo łagodny nagromadzenie tłuszczu w wątrobaZaburzenie może prowadzić do niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby, co zwiększa ryzyko raka wątroby.

Wątroba zawiera dziesiątki różnych typów komórek, w tym różne komórki odpornościowe. Wykorzystując sekwencjonowanie jednokomórkowego RNA, technikę badania ekspresji genów poszczególnych komórek w złożonych tkankach, Lin i jego zespół zbudowali wcześniej atlas komórek hepatocytów i schemat sygnalizacji międzykomórkowej w wątrobach zdrowych myszy i myszy NASH.

To najnowsze badanie opublikowane w czasopiśmie metabolizm komórkowyW tym badaniu naukowcy chcieli zidentyfikować określone zmiany molekularne w stanie NASH, które zakłócają równowagę i interakcje między tymi typami komórek, jako potencjalne cele terapeutyczne dla odwrócenia progresji od NASH do raka.

„Rak wątroby u pacjentów z NASH różni się od nowotworów spowodowanych wirusowym zapaleniem wątroby tym, że często rozwija się bez marskości” – mówi Lin, członek wydziału w University of Michigan Life Sciences Institute i główny autor badania. „Podejrzewamy, że różne mechanizmy chorobowe mogą być zaangażowane w raka wątrobowokomórkowego związanego z NASH”.

Lin i współpracownicy zauważają zmiany w dwóch typach komórek odpornościowych, które wydają się przyczyniać do rozwoju raka wątroby. W wątrobach myszy z NASH limfocyty T – komórki odpornościowe, które normalnie zwalczają zakażone lub uszkodzone komórki, takie jak komórki rakowe – wykazywały cechy dysfunkcji. Jednocześnie zespół odkrył, że drugi typ komórek odpornościowych, zwany makrofagami, nabył cechy molekularne powszechnie kojarzone z rakiem.

„Te zmiany, które zaobserwowaliśmy w makrofagach i limfocytach T, są podobne do mikrośrodowiska guza, ale zachodzą jeszcze przed pojawieniem się raka” – mówi Lin, który jest również profesorem biologii komórki i wzrostu na University of Michigan School of Medicine. „Daje nam to wskazówkę, że te zmiany w mikrośrodowisku wątroby mogą stanowić żyzny grunt dla pojawienia się i wzrostu komórek HCC. Wygląda na to, że wątroba, kiedy już ma NASH, jest już przygotowana do wzrostu komórek rakowych”.

Zespół zidentyfikował również hormon, który działa jako punkt kontrolny dla progresji choroby i wydaje się mieć potencjał w leczeniu: neuregulinę 4 lub NRG4.

Zespół Lin wcześniej ujawnił, że NRG4 – hormon wydzielany głównie przez komórki tłuszczowe – może chronić wątroby myszy przed NASH i że spadek lub utrata tego hormonu prowadzi do poważniejszych poziomów choroby wątroby.

Teraz zespół odkrył, że hormon może tłumić raka wątrobowokomórkowego u myszy NASH. Ich odkrycia pokazują, że myszy pozbawione NRG4 rozwijają cięższe guzy wątroby NASH i guzy wątroby niż myszy z normalnym poziomem NRG4.

Kiedy naukowcy zwiększyli poziom hormonów u myszy — albo poprzez ekspresję genu NRG4 w tkance tłuszczowej, albo przez leczenie myszy rekombinowaną fuzją NRG4 — zwiększony poziom NRG4 zahamował rozwój NASH.

„Wiele badań nad rakiem wątroby koncentruje się na samych rakowych komórkach wątroby: jak się rozmnażają i jak unikają układu odpornościowego” – mówi Lin. „Ale nasze odkrycia odbiegają od ram skoncentrowanych na wątrobie i pokazują, że hormon pochodzący z tłuszczu może rzeczywiście przeprogramować środowisko wątroby i mieć bardzo znaczący wpływ na rozwój raka wątroby”.

Potrzebne są dalsze badania, zanim NRG4 będzie można zastosować jako leczenie raka wątrobowokomórkowego. Lin i jego zespół planują teraz zbadać metody poprawy siły działania hormonu i lepiej zrozumieć naturę jego regulacji makrofagów i limfocytów T w wątrobie.

Badania otrzymały wsparcie ze strony National Institutes of Health oraz Rogel Cancer Center na Uniwersytecie Michigan.

źródło: Uniwersytet Michigan