Naukowcy zdobywają ważne informacje na temat nowej mutacji leżącej u podstaw cellulopatii

Choroba Parkinsona i otępienie z ciałami Lewy’ego należą do rodziny zaburzeń neurodegeneracyjnych zwanych celulopatiami, spowodowanych patologiczną akumulacją białka alfa-synukleiny w strukturach zwanych ciałami Lewy’ego i nerwicami Lewy’ego w mózgu.

W zdrowym mózgu alfa-synukleina znajduje się w synapsach jako odrębne białka zwane monomerami. Jednak różne mutacje genu kodującego alfa-synukleinę mogą powodować zbijanie się białka, tworząc większe oligomery i jeszcze większe włókienka.

Naukowcy zidentyfikowali i zmapowali wiele mutacji w genie alfa-synukleiny, które prowadzą do cellulopatii, przeprowadzając kilka badań, w tym prace z laboratorium Lashwella, pokazujące, że mutacje mogą również działać poprzez różne mechanizmy, prowadząc do tej samej patologii. Chociaż rzadkie, badanie tych mutacji doprowadziło do ważnych spostrzeżeń i pomogło ujawnić różne mechanizmy, które przyczyniają się do neurodegeneracji i rozwoju choroby Parkinsona.

nowa mutacja

Jednak w 2020 roku badanie wykazało nową mutację w genie alfa-synukleiny u pacjenta z demencją z ciałami Lewy’ego i nietypowym zwyrodnieniem płatów czołowych i skroniowych. Mutacja zastępuje aminokwas glutaminian (E) glutaminą (Q) w 83^{badania i rozwój} Pozycja sekwencji aminokwasowej białka – dlatego mutacja nosi nazwę E83Q. Tym, co odróżnia tę mutację od wszystkich wcześniej zidentyfikowanych mutacji, jest to, że znajduje się ona w środku domeny regulującej normalne funkcje alfa-synukleiny (oddziaływanie z błonami) i kierującej procesem agregacji i powstawania patologii.

Poznaj nową ścieżkę

Zaintrygowała mnie wyjątkowa lokalizacja tej mutacji oraz fakt, że nosiciel mutacji E83Q wykazywał cięższą patologię ciał Lewy’ego w obszarach korowych i hipokampa mózgu niż w normalnej istocie czarnej, na którą choroba Parkinsona ma zwykle znaczny wpływ. choroba. „

Hilal Lachwell, Szkoła Nauk Przyrodniczych przy EPFL

Lachwell dodaje: „Obserwacje te sugerują, że nowa mutacja może wpływać na strukturę, składanie i patogenezę alfa-synukleiny poprzez mechanizmy odmienne od innych mutacji i może pomóc nam odkryć nowe mechanizmy łączące alfa-synukleinę z neurodegeneracją i patogenezą w chorobie Parkinsona.

Naukowcy współpracowali z grupami Markusa Zwickettera z DZNE w Niemczech i Franka Sobota z Uniwersytetu w Leeds. Zastosowali kombinację metod biochemicznych, strukturalnych i obrazowania, aby zbadać, w jaki sposób ta mutacja modyfikuje strukturę i właściwości składania różnych izoform alfa-synukleiny. w laboratorium. Następnie wykorzystali zestaw modeli komórkowych tworzenia ciał Lewy’ego, aby określić, w jaki sposób mutacja E83Q wpływa na różne aspekty alfa-synukleiny związane z jej normalną funkcją i patologią.

oni w laboratorium Badania wykazały, że ta mutacja nie tylko znacząco zwiększyła tempo akumulacji α-synukleiny, ale także tworzyła agregaty o innych sygnaturach strukturalnych i morfologicznych niż te obserwowane w przypadku normalnego białka. „To było ekscytujące, ponieważ ostatnie badania wykazały, że różne kombinacje struktur wykazują różnice w ich zdolności do wywoływania patologii i proliferacji w mysich modelach choroby Parkinsona i mogą wyjaśniać kliniczną heterogeniczność choroby Parkinsona i innych chorób neurodegeneracyjnych” – mówi Senthil T. Kumar, jeden z pierwszych autorów badania.

Aby ustalić, czy te różnice strukturalne były wystarczające, aby przełożyć się na różnice w patogenezie i toksyczności, naukowcy porównali zdolność E83Q i naturalnego białka alfa-synukleiny do indukowania patogenezy w neuronowym modelu tworzenia ciała Lu i neurodegeneracji opracowanym w laboratorium Lachwella. szeroko zakrojona identyfikacja celów Nowe i testowanie nowych terapii ukierunkowanych na alfa-synukleinę.

„W neuronalnym modelu tworzenia ciał Lewy’ego mutacja E83Q nie tylko dramatycznie zwiększyła aktywność zasiewania i tworzenie wtrąceń podobnych do ciał Lewy’ego, ale także spowodowała powstanie wielu agregatów o różnych cechach morfologicznych – bardzo podobnych do różnorodności Choroby alfa-synukleinowe obserwowane w chorobie Parkinsona mózgu” – mówi Ann-Laurie Mahul-Miller, druga pierwsza autorka badania. „Byliśmy podekscytowani, widząc, że możemy to osiągnąć w modelu ciała Lewy’ego w naczyniu”.

„Nasze odkrycia potwierdzają centralną rolę alfa-synukleiny w rozwoju choroby Parkinsona i innych cytopatii i pokazują, że różnice we właściwościach strukturalnych klastrów alfa-synukleiny mogą przyczyniać się do neuropatologicznej i klinicznej heterogeniczności migreny” – mówi Lachwell. „W związku z tym, podkreślając krytyczne znaczenie wykorzystania modeli chorób, które maksymalizują różnorodność patologii człowieka i środków terapeutycznych zdolnych do ukierunkowania na różnorodność patologicznych gatunków alfa-synukleiny”.

W kolejnym kroku grupa Lachwella zweryfikuje te odkrycia na modelach zwierzęcych, wykorzystując materiał wyizolowany od chorego pacjenta, a także zbada, czy ta mutacja wpływa również na normalne funkcje alfa-synukleiny.