Brak poprawy PFS z linią frontu

Pacjenci z nieleczonym, nieleczonym, przerzutowym rakiem urologicznym, który nie kwalifikował się do platyny, nie odczuli znaczącej korzyści w zakresie przeżycia wolnego od progresji (PFS) po leczeniu olaparybem (Liparza) i durwalumabem (Imfenzi), zgodnie z danymi z badania II fazy Bayo (NCT03459846). przedstawiony w Sympozjum 2022 na temat raka dróg moczowych.

Dane wykazały, że mediana PFS oceniana przez badacza z mnożnikiem (n = 78) w grupie ITT wyniosła 4,2 miesiąca (95% CI, 3,6-5,6) w porównaniu z 3,5 miesiąca (95% CI, 1,9 – 5,1) z samym durwalumabem (n = 76; HR 0,94; 95% CI 0,64-1,39; ranga logarytmiczna s = 0,789).

Jednak dane z wcześniej określonej analizy wtórnej wskazują, że olaparyb w skojarzeniu z durwalumabem ma potencjalną korzyść w zakresie PFS w podgrupie pacjentów z mutacjami naprawy homozygotycznej rekombinacji (HRR). W tej populacji mediana PFS uzyskana z mnożnikiem (n = 17) wyniosła 5,6 miesiąca (95% CI, 1,9–8,1) w porównaniu z 1,8 miesiąca (95% CI, 1,7–2,2) z pojedynczym lekiem durwalumabem (n = 14) ;HR, 0,18; 95% CI, 0,06-0,47; log rank s <.001).

„Wyniki PFS sugerują potencjalną rolę inhibitorów PARP w leczeniu przerzutowego raka urologicznego z mutacjami HRR, a dalsze badania są uzasadnione”, Jonathan E. Ercklentz z Memorial Sloan Kettering Cancer Center w ustnej prezentacji na temat danych.

Rosenberg powiedział, że pacjenci z przerzutowymi rakami urotelialnymi mają złe rokowania, zwłaszcza ci, którzy nie tolerują chemioterapii opartej na platynie. Tym pacjentom podaje się atzolizumab (Centric) i pembrolizumab (Ketruda), niezależnie od statusu PD-L1; Jednak pozostaje znaczna niezaspokojona potrzeba dodatkowych opcji leczenia.

Defekty naprawy uszkodzeń DNA występują u około 24% pacjentów z rakiem urotelialnym, a rozregulowanie genów naprawy DNA wiąże się z gorszymi wynikami. W szczególności wiadomo, że te defekty powodują, że komórki rakowe stają się wrażliwe na inhibitory PARP. W związku z tym naukowcy postawili hipotezę, że mutacje HRR i hamowanie PARP mogą wzmocnić odpowiedź przeciwnowotworową osiągniętą dzięki inhibitorom immunologicznych punktów kontrolnych.

W tym celu do projektu BAYOU włączono około 150 pacjentów z nieoperacyjnym rakiem urologicznym w IV stopniu zaawansowania, rakiem z komórek przejściowych pęcherza, miedniczki nerkowej, moczowodu lub cewki moczowej. Pacjenci muszą mieć co najmniej 18 lat i stan sprawności w skali ECOG od 0 do 2.

Uczestnicy badania zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do otrzymywania dożylnego (IV) durwalumabu w dawce 1500 mg co 4 tygodnie oraz doustnego olaparybu w dawce 300 mg dwa razy na dobę lub samego durwalumabu. Kluczowe czynniki stratyfikacji obejmowały status HR (typ zmutowany vs. dziki) oraz wskaźnik ryzyka Bajorina (0 vs. 1 vs. 2).

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był PFS według kryteriów RECIST v1.1 i oceny badaczy. Główne drugorzędowe punkty końcowe składały się z kryteriów PFS wg RECIST v1.1 w podgrupie pacjentów z mutacjami HRR, przeżycia całkowitego (OS), czasu trwania odpowiedzi (DOR), odsetka odpowiedzi obiektywnych (ORR) i PFS po 6 miesiącach wg RECIST v1. 1 zarówno w populacji ITT, jak iw podgrupie zmodyfikowanej HRR. Inne ważne punkty końcowe obejmowały bezpieczeństwo i tolerancję.

Data odcięcia danych to 15 października 2020 r. Mediana czasu obserwacji w ramieniu badawczym wyniosła 9,8 miesiąca (zakres 0,0-29,0) w porównaniu z 10,7 miesiąca (zakres 1,0-29,0) w ramieniu kontrolnym.

Ci, którzy otrzymali powikłanie, byli nieco starsi niż ci, którzy otrzymywali durwalumab w monoterapii, z medianą 79 lat (zakres 47–89) w porównaniu do 72 lat (zakres 45–88). Nieco ponad połowa pacjentów w obu ramionach to mężczyźni. W ramieniu ankiety 51% pacjentów było rasy białej, 49% było Azjatami i żaden nie był czarnoskóry ani Afroamerykanin. W ramieniu kontrolnym wskaźniki te wynosiły odpowiednio 46%, 51% i 3%.

Jeśli chodzi o stan sprawności w skali ECOG, 15% pacjentów, którzy otrzymywali olaparyb z durwalumabem, miało 0, 38% miało stan 1, a 44% miało stan 2. Spośród osób, które otrzymywały monoterapię durwalumabem, 18% miało stan sprawności w skali ECOG. 1, a 37% stanowiło przypadek 2. Większość pacjentów w obu ramionach miała czysto przejściowokomórkowego raka.

Ponadto 67% pacjentów leczonych duetem miało przerzuty trzewne, a 33% miało tylko chorobę węzłów chłonnych. Wskaźniki te wynosiły odpowiednio 63% i 37% u osób, które otrzymywały monoterapię. W grupie badawczej i kontrolnej poprzednio leczono odpowiednio 11,5% i 10,5% pacjentów.

W ramieniu badawczym 21% pacjentów nie miało bajourowych czynników ryzyka, 49% miało 1 czynnik ryzyka, a 31% 2. W ramieniu kontrolnym 24% nie miało bajorynowych czynników ryzyka, a 47% 1, 29% i 2. 78% pacjentów w podwójnym ramieniu miało chorobę HRR typu dzikiego, a 22% miało chorobę z mutacją HRR. W ramieniu kontrolnym wskaźniki te wynosiły odpowiednio 82% i 18%.

Według Rosenberga 20 najczęstszych mutacji genetycznych wykazało wzór, który okazał się zgodny z tym, co wcześniej obserwowano w raku pęcherza moczowego. U wszystkich pacjentów najczęstszymi mutacjami genu HRR były utrata funkcji p53 (59,5%) i mutacje indukowane TERT (55,6%).

Używając zwalidowanego testu FoundationOne, naukowcy przetestowali próbki guzów pod kątem utraty zmian funkcjonalnych w 15 wstępnie wybranych genach HRR: bankomatA zimno 1A CZEK1A PALB2A RAD51CA BRCA1A Przygotowanie 1A CZEK2A PPP2R2AA RAD51DA BRCA2A CDK12A fankelA RAD51BA RAD54L. Mutacje HRR znaleziono w 7 z 15 analizowanych genów. Najczęstsze w zestawie bankomatktóre zidentyfikowano w 8,5% wszystkich guzów i u 41,9% pacjentów w podgrupie HRR zmodyfikowanej, a także BRCA2który stwierdzono w 4,6% wszystkich guzów i 22,6% w podgrupie zmodyfikowanej HRR.

Analizy eksploracyjne podgrup wykazały również, że PFS preferował olaparyb/durwalumab w porównaniu z samym durwalumabem u osób z bajorińskim wskaźnikiem ryzyka równym 0 (HR 0,42; 95% CI 0,18-0,92). Wydaje się jednak, że PFS faworyzuje durwalumab w jednym leku w porównaniu z wieloma lekami u osób z chorobą HRR typu dzikiego (HR, 1,29; 95% CI, 0,85-1,96), u osób ze wskaźnikiem ryzyka Bajorin równym 1 (HR, 1,90; 95 %), CI 1,07-3,49 oraz u osób z Bajorinowym wskaźnikiem hazardu 2 (HR 1,19; 95% CI 0,63-2,28).

Dane z wcześniej określonej analizy drugorzędowej OS wykazały, że olaparyb i durwalumab nie poprawiły OS w porównaniu z monoterapią durwalumabem w populacji ITT. W szczególności mediana OS z podwojeniem o 10,2 miesiąca (95% CI, 7,0-13,9) w porównaniu z 10,7 miesiąca (95% CI, 7,2-17,3) dla samego durwalumabu (HR, 1,07; 95% CI, 0,72-1,61; ranga logarytmiczna s = 0,728).

To samo dotyczyło podgrupy pacjentów z chorobą HRR typu dzikiego. Mediana OS z olaparybem i durwalumabem (n=61) wyniosła 10,9 miesiąca w porównaniu z 13,7 miesiąca z pojedynczym lekiem durwalumabem (n=62; HR, 1,35; 95% CI, 0,85–2,16). Jednak stwierdzono, że mnożnik (n = 17) poprawia średnią OS w podgrupie pacjentów z chorobą z mutacją w HRR w porównaniu z monoterapią (n = 14), odpowiednio po 8,6 miesiąca w porównaniu z 5,8 miesiąca (HR 0,56; 95% CI, 0,25-1,23).

Dodanie olaparybu do durwalumabu spowodowało ORR wynoszący 28,2% w populacji ITT w porównaniu z 18,4% w przypadku samego durwalumabu. W ramieniu badawczym 3,8% pacjentów osiągnęło całkowitą odpowiedź, 24,4% uzyskało odpowiedź częściową (PR), 34,6% osiągnęło stabilizację choroby (SD) przez co najmniej 7 tygodni, 32,1% miało progresję choroby, a 5,1% było nieuleczalnych do oceny. Mediana DOR w ramieniu badawczym wyniosła 8,9 miesiąca (zakres 4,7–12,1) w porównaniu z 14,8 miesiąca (zakres 7,5–17,2) w ramieniu kontrolnym.

W zmodyfikowanej podgrupie HRR grupa wytworzyła iloraz szans 35,3% w porównaniu z 0% w przypadku samego durwalumabu. Wśród osób, które odpowiedziały na binarne, 35,3% miało PR, a 29,4% miało SD wynoszące 7 tygodni lub dłużej. Ponadto 29,4% miało postępującą chorobę, a 5,9% było nieocenionych. Mediana DOR dla olaparybu/durwalumabu wyniosła w tej podgrupie 6,7 miesiąca (zakres 3,7-12,0).

Według Rosenberga nie zaobserwowano nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa w przypadku połączenia olaparybu i durwalumabu. 72,4% pacjentów, u których wystąpiło powikłanie (n = 76) w porównaniu z 60,5% leczonych monoterapią (n = 76).

Najczęstsze objawy toksyczności obserwowane w ramieniu badawczym obejmowały niedokrwistość (dowolny stopień 23,7%; dowolny stopień 6,6%), nudności (każdy stopień 19,7%; stopień 3 lub 4 1,3%), zmęczenie (każdy stopień 1,3%) , 15,8%)%; Stopień 3 lub 4, 1,3%), zmniejszony apetyt (każdy stopień, 10,5%), biegunka (każdy stopień, 10,5%), niedoczynność tarczycy (każdy stopień, 9,2%). W ramieniu kontrolnym najczęstsze działania toksyczne obejmowały niedokrwistość (dowolny stopień 13,2%; stopień 3 lub 4: 1,3%), świąd (dowolny stopień 10,5%), zmęczenie (dowolny stopień 6,6%), wysypkę (dowolny stopień, 5,3%), nudności (dowolny stopień 3,9%), niedoczynność tarczycy (dowolny stopień 3,9%).

W grupie monoterapii durwalumabem zgłoszono jeden zgon, spowodowany niedokrwistością.

sprawdzenie

Rosenberg G, Park SH, Dow TV i in. BAYOU: Randomizowane, wieloośrodkowe, podwójnie zaślepione badanie II fazy dotyczące durwalumabu (D) w skojarzeniu z olaparybem (O) w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów niekwalifikujących się do leczenia platyną z nieresekcyjnym rakiem urologicznym IV stopnia (UC). J Clin Oncol. 2022; 40 (Suppl 6): 437. doi: 10.1200/JCO.2022.40.6_suppl.437.001.